Назад

Купить и читать книгу за 249 руб.

Вы читаете ознакомительный отрывок. Если книга вам понравилась, вы можете купить полную версию и продолжить читать

Нефрология: неотложные состояния

   Клиницист любой специальности сталкивается с неотложными нефрологическими состояниями, которые могут стремительно привести к угрожающим жизни осложнениям.
   В книге впервые четко определены состояния в нефрологии, которые следует рассматривать как неотложные, требующие экстренных терапевтических мероприятий.
   Клинические проявления резкого ухудшения почечной функции зачастую мало заметны, поэтому особое внимание уделено анализу динамики лабораторных показателей с подробным описанием маркеров.
   Полное описание неотложных состояний в нефрологии осуществлено по нозологическому принципу. Это особенно удобно для лечебной практики, поскольку особенности заболевания почек часто становятся определяющими при выборе тактики ведения.
   Независимо от этиологической и патогенетической природы во всех случаях обоснованы общие принципы лечения.
   Книга создана российскими специалистами знаменитой Тареевской клиники и рекомендована УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для послевузовского профессионального образования врачей.


Н. А. Мухин, Л. В. Козловская, Е. М. Пальцева, В. В. Фомин Нефрология: неотложные состояния

Введение

   Неотложными принято считать состояния, которые при отсутствии соответствующих экстренных терапевтических мероприятий способны очень быстро приводить к угрожающим жизни осложнениям и/или смерти. Варианты неотложных состояний, возможных в ряде разделов клиники внутренних болезней (пульмонологии, кардиологии), в настоящее время четко определены, подходы к обследованию и лечению таких пациентов алгоритмизированы, при этом выбор диагностических и лечебных вмешательств, как правило, осуществляется с учетом данных медицины, основанной на доказательствах, позволяющих не только обоснованно соотнести риск и пользу от их применения, но и предсказать долгосрочное влияние на прогноз.
   В отличие от этого в нефрологии понятие о неотложных состояниях в настоящее время сформировано менее четко. Нередко в качестве неотложного нефрологического состояния называют только различные варианты острой почечной недостаточности, стратегия ведения которой при этом ограничивается до соответствующей инфузионной терапии и проведения экстренного гемодиализа. Вместе с тем именно в нефрологии рассмотрение проблемы неотложных состояний, по-видимому, должно осуществляться по нозологическому принципу, поскольку особенности заболевания почек часто становятся определяющими при выборе тактики ведения, иногда отличающейся радикально при относительно стереотипных клинических и лабораторных проявлениях.
   Основными особенностями неотложных состояний в нефрологии следует считать:
   • возможность бурного развития при отсутствии заболевания почек, исходно сохранной функции почек или умеренном почечном поражении (типично для лекарственных и сосудистых нефропатий);
   • нередкое отсутствие или малую демонстративность клинических проявлений, затрудняющие раннюю диагностику и выделение достоверных предвестников. При этом ориентация на жалобы практически не может быть использована для распознавания нефрологических неотложных состояний в отличие от того, что наблюдается при других заболеваниях: например, боль за грудиной является основным диагностическим признаком острого коронарного синдрома;
   • стереотипность лабораторных изменений (например, рост креатининемии и калиемии как интегральный маркер быстро ухудшающейся почечной функции);
   • кроме того, риск необратимого ухудшения почечной функции, как правило, дополняется драматически возрастающей вероятностью сердечно-сосудистых осложнений, что дополнительно ухудшает прогноз.
   Как уже было сказано, клинические проявления неотложных нефрологических состояний зачастую мало заметны, в связи с чем решающее значение в их выявлении приобретает анализ динамики лабораторных показателей. Маркерами неотложных состояний в нефрологии можно считать:
   • быстрый рост АД: формирование артериальной гипертензии de novo или снижение/утрату эффективности антигипертензивной терапии;
   • ускоренно развивающееся поражение органов-мишеней артериальной гипертензии – острую левожелудочковую недостаточность, ухудшение зрения вплоть до слепоты (отек диска зрительного нерва – маркер «озлокачествления» артериальной гипертензии, возможны также эмболии и тромбозы сосудов сетчатки), общемозговую симптоматику (заторможенность, нарушения сознания);
   • быстро нарастающие гиперкреатининемию и снижение скорости клубочковой фильтрации (определяемой расчетными методами – с помощью формул Cockroft-Gault или MDRD);
   • рост плазменной концентрации калия (одно из наиболее угрожающих жизни проявлений);
   • рост или снижение плазменной концентрации натрия;
   • снижение плазменной концентрации альбумина (особенно при нефротическом синдроме);
   • развитие артериальной гипотензии (прежде всего при нефротическом синдроме, при котором оно указывает на развитие нефротического криза);
   • появление неврологической симптоматики (может свидетельствовать как о нарушениях мозгового кровообращения, так и о нарушениях электролитного гомеостаза).
   Нефрологические неотложные состояния возникают особенно часто в следующих клинических ситуациях:
   • при первом назначении любого лекарственного препарата;
   • у пожилых больных;
   • при исходной хронической почечной недостаточности (феномен acute on chronic – развитие острого ухудшения функции почек при исходном стойком ее снижении представляет собой одну из наиболее прогностически неблагоприятных ситуаций) и/или хроническом заболевании почек;
   • при сахарном диабете II типа;
   • при хронической сердечной недостаточности;
   • при распространенном атеросклерозе;
   • при нестабильных гемодинамических показателях;
   • при вмешательстве на сосудах;
   • при применении рентген-контрастных агентов.
   Опыт любой многопрофильной клиники свидетельствует о реальной возможности возникновения у больного той или другой нефрологической ситуации, в том числе требующей неотложной помощи, включая перевод больного в отделение интенсивного наблюдения. Своевременная расшифровка этих неотложных состояний позволяет во многих случаях не только сохранить жизнь, но и во многом повлиять на долгосрочный прогноз тяжелых больных. Еще более четко реальность подобных ситуаций подтверждает опыт работы нефрологических отделений таких многопрофильных клиник, нозологический профиль которых включает не только «первичные» заболевания почек (различные варианты гломерулонефрита и др.), но и поражение почек при системных заболеваниях (системной красной волчанке, васкулитах, «склеродермической почке», нарушениях внутрисосудистого свертывания с тромбозами, тромбоэмболиями, тромботической микроангиопатией), а также поражение почек у больных с прогрессирующими заболеваниями печени (такими, как тяжелые варианты криоглобулинемического васкулита у больных с хроническим вирусным гепатитом C, гепаторенальным синдромом), гипертоническим кризом, тяжелой хронической сердечной недостаточностью.
   «Первичные» поражения почек также могут быть причиной развития неотложной ситуации: тяжелый нефротический синдром с нефротическим кризом, быстропрогрессирующий нефрит с постоянной опасностью различных ургентных состояний, острый тубулоинтерстициальный нефрит различной этиологии, поражение почек при миоглобинурии и гемоглобинурии, а также почечные осложнения проводимого патогенетического лечения (например, при лечении больного нефритом циклоспорином).
   В настоящее время хорошо известны остро возникающие нефрологические осложнения при проведении исследований с введением контрастных препаратов (рентгенконтрастные нефропатии), а также при манипуляциях на сосудах, например при стентировании коронарных артерий (холестериновые эмболии сосудов почек).
   Современная активная терапия различных заболеваний не лишена целого ряда нежелательных явлений, предвидеть и предупредить которые возможно (например, острую уратную нефропатию, возникающую в результате синдрома лизиса опухоли при химиотерапии).
   Серьезные неотложные ситуации возникают при нарушениях электролитного гомеостаза, что может наблюдаться при самых различных заболеваниях и их лечении.
   Специального внимания заслуживают проблемы острой и хронической почечной недостаточности, в том числе так называемой «тихой уремии». Ее клинические признаки в течение длительного периода выражены минимально, и потому «дебютом» становится терминальная стадия уремии, проявляющаяся остро отеком легкого, одышкой, вызванной тяжелой анемией, или … первым в жизни приступом подагрического артрита (выраженная гиперурикемия в рамках терминальной азотемии). Однако названные проблемы, как и возможные осложнения у больных, находящихся на лечении хроническим гемодиализом, детально обсуждаются в специальных изданиях.
   Такого же отдельного подробного обсуждения требует и проблема поражения почек в рамках полиорганной недостаточности, в том числе при ДВС-синдроме, детально представленная в соответствующих руководствах. Необходимо подчеркнуть, что неотложное нефрологическое состояние может быть отмечено в практике клинициста любой специальности. Нередко оно сочетается с поражением других органов: например, холестериновая эмболия почечных артерий приводит к одновременному поражению артериальной системы нижних конечностей, а также ветви брюшной аорты. Одной из наиболее четких эпидемиологических тенденций является неуклонное увеличение числа случаев ятрогенной острой почечной недостаточности, в том числе обусловленной неадекватным применением лекарственных препаратов или рентген-контрастных агентов.
   Независимо от этиологической и патогенетической природы неотложных нефрологических состояний, во всех случаях обосновано соблюдение некоторых общих принципов ведения, позволяющих предсказать и предупредупредить их развитие:
   • строгий мониторинг показателей, характеризующих функцию почек, электролитный гомеостаз, а также изменение мочи;
   • контроль и при необходимости коррекция гемодинамических показателей;
   • максимально возможное уменьшение числа лекарственных препаратов с отменой тех, которые способны провоцировать дальнейшее ухудшение почечной функции;
   • своевременное применение ультрафильтрации и экстренного гемодиализа.
   Все пациенты, у которых констатировано неотложное нефрологическое состояние, должны находиться в отделении реанимации и интенсивной терапии, располагающем возможностями заместительной почечной терапии, желательно под постоянным наблюдением нефролога. Обоснован учет подобных пациентов в региональных регистрах хронических болезней почек.

Глава 1
Нарушение электролитного гомеостаза

   Нарушение электролитного гомеостаза – выраженное и нередко очень быстрое изменение плазменной концентрации натрия и/или калия – может стать фатальным даже тогда, когда другие гомеостатические показатели сохранны, а фильтрационная функция почек остается нормальной или ухудшена лишь умеренно. Расстройство электролитного гомеостаза, как правило, устраняют рациональными терапевтическими мероприятиями, но лишь в том случае, если тщательно учтено влияние предрасполагающих к их возникновению факторов, часто имеющих ятрогенное происхождение (передозировка салуретиков, инфузия гипоосмолярных растворов в чрезмерных количествах, прием блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы).
   Нарушение натриевого гомеостаза
   Рост или снижение плазменной концентрации натрия – одни из наиболее часто встречающихся форм нарушения электролитного гомеостаза. Следует тем не менее подчеркнуть, что плазменная концентрация натрия далеко не полностью характеризует общее содержание натрия в организме человека, но в целом достаточно адекватно отражает соотношение содержания натрия и воды, а также их распределение между плазмой крови и тканями.
   Плазменная концентрация натрия – основной показатель, определяющий величину осмоляльности плазмы крови.
   Осмоляльность плазмы крови = 2 (плазменная концентрация натрия) + гликемия/18+азот мочевины/2,8
   На практике для расчета осмоляльности плазмы крови используют упрощенную формулу.
   Осмоляльность плазмы крови = 2 (плазменная концентрация натрия) + 10 мосмоль
   Гипонатриемия
   Гипонатриемию констатируют при снижении плазменной концентрации натрия ниже 135 мЭкв/л; при снижении до 130 мЭкв/л она становится особенно опасной.
   Патологические последствия гипонатриемии включают:
   • артериальную гипотензию со снижением органной перфузии;
   • неврологическую симптоматику (подавленность, слабость, ухудшение памяти, сонливость, при выраженной гипонатриемии кому);
   • отек головного мозга, нередко фатальный;
   • значительное ухудшение общего прогноза, отмечаемое уже при умеренной бессимптомной гипонатриемии (например, у больных хронической сердечной недостаточностью снижение плазменной концентрации натрия сопряжено с увеличением смертности в период госпитализации и на амбулаторном этапе ведения).
   Опасность гипонатриемии заключается также и в том, что в процессе чрезмерно быстрой ее коррекции, особенно при инфузии гипертонических растворов пациентам, у которых снижение плазменной концентрации натрия наблюдалось длительно, возможна острая дегидратация головного мозга с появлением в его белом веществе очагов демиелинизации. «Осмотическое» демиелинизирующее повреждение головного мозга, наблюдающееся в процессе инфузионной коррекции гипонатриемии, как правило, проявляется после непродолжительного улучшения состояния и регресса неврологической симптоматики (в том числе нарушений сознания), обусловленных непосредственно снижением концентрации натрия в плазме крови. Клинические признаки демиелинизации белого вещества головного мозга, обусловленной резкой дегидратацией и отмечаемой у лиц с исходной гипонатриемией при ее неадекватной инфузионной коррекции, включают:
   • двигательные нарушения, иногда вплоть до тетраплегии и паралича дыхательной мускулатуры;
   • нарастающие нарушения сознания;
   • псевдобульбарный синдром.
   Очаги демиелинизации белого вещества головного мозга могут быть выявлены у таких пациентов с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Вместе с тем клинические проявления демиелинизирующего повреждения головного мозга, возникающего после коррекции гипонатриемии, нередко отмечаются намного раньше, чем его удается выявить с помощью лучевых методов исследования. Большинство подобных больных погибают в течение 3–5 недель.
   С позиций клинической практики следует выделять два основных патогенетических варианта гипонатриемии:
   • гипонатриемию, характеризующуюся истинным снижением суммарного содержания натрия в организме человека;
   • гипонатриемию, возникающую при увеличении количества осмотически свободной воды (гипонатриемия разведения, «отравление водой»).
   Выяснение причин гипонатриемии (табл. 1.1) необходимо, прежде всего, потому, что позволяет определить эффективную тактику ведения больных. Многие причины снижения плазменной концентрации натрия могут быть полностью устранены.
   Таблица 1.1
   Причины снижения плазменной концентрации натрия
   Частота обнаружения гипонатриемии изучена у пациентов различных возрастных групп. Так, при обследовании бегунов – участников марафона в Цюрихе в 2006 году (продолжительность состязания, проводившегося в холодную погоду, – около 5 часов) было выявлено, что у 3 % соревновавшихся произошло бессимптомное снижение плазменной концентрации натрия. Была обнаружена зависимость между динамикой плазменной концентрации натрия, массой тела и суммарным количеством жидкости, употребленной во время марафонского бега.
   Ретроспективный анализ 7965 случаев внебольничной пневмонии у госпитализированных больных продемонстрировал, что у 8,1 % этих больных развилась гипонатриемия (содержание натрия в плазме крови менее 135 мЭкв/л). Больные с гипонатриемией оказались достоверно старше, характеризовались большим числом сопутствующих заболеваний и достоверно чаще оказывались в отделениях интенсивной терапии. При внебольничной пневмонии гипонатриемия обусловливала достоверное увеличение смертности в период госпитализации, продолжительности пребывания в стационаре, частоты возникновения потребности в переводе в отделение интенсивной терапии, искусственной вентиляции легких, а также стоимости стационарного ведения пациентов.
   Изучение анамнеза 8142 пациентов, в течение 6 лет (2000–2006 годы) оказывавшихся в отделениях хирургической реанимации, показало, что у 11 % из них снижена плазменная концентрация натрия.
   Снижение сывороточной концентрации натрия наблюдается достаточно часто – в первую очередь у пациентов пожилого возраста и/или находящихся в критическом состоянии. Гипонатриемия чаще возникает на амбулаторном этапе ведения пациентов.
   В процессе исследований удалось выяснить как причины возникновения гипонатриемии в различных группах пациентов, так и факторы риска ее появления. Амбулаторная гипонатриемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями и требующая госпитализации (плазменная концентрация натрия при поступлении – 118,8 ммоль/л), ассоциирована с одновременной гиповолемией (32,6 % случаев), хронической сердечной недостаточностью (26 %), синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (26 %), приемом тиазидовых диуретиков (26 %) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (26 %). Более чем у 20 % пациентов удается выделить несколько предрасполагающих факторов. У 71 % пациентов, госпитализированных в связи с клинически очевидной гипонатриемией, снижение плазменной концентрации натрия удавалось выявить уже на амбулаторном этапе. Гипонатриемия, развивающаяся у госпитализированных пациентов, также ассоциирована с приемом тиазидовых диуретиков, препаратов, стимулирующих секрецию антидиуретического гормона, хирургическим вмешательством и внутривенной инфузией гипотонических растворов.
   Прием салуретиков, в первую очередь тиазидовых диуретиков, представляет особой одну из основных детерминант гипонатриемии, особенно возникающей амбулаторно и зачастую амбулаторно интерпретируемой. У пожилых больных, которым их назначают для лечения артериальной гипертензии или хронической сердечной недостаточности, тиазидовые диуретики провоцируют снижение плазменной концентрации натрия достаточно часто, но далеко не всегда ее удается своевременно распознать (предложен термин «тихой эпидемии» тиазид-индуцированной гипонатриемии у пожилых). Тиазид-индуцированная гипонатриемия возникает чаще у пожилых людей, особенно с дефицитом массы тела (в том числе синдромом mal-nutrition), нередко одновременно с гипокалиемией. Увеличение возраста на каждые 10 лет сопряжено с ростом риска провоцируемой тиазидами гипонатриемии в 2 раза; повышение массы тела на каждые 5 кг ассоциировано со снижением вероятности гипонатриемии на 27 %. Коррекцию спровоцированной тиазидовыми диуретиками гипонатриемии, проводимую с использованием гипертонических растворов натрия, следует осуществлять осторожно: рост плазменной концентрации натрия на 20 мЭкв/л и более опасен развитием демиелинизации.
   Гипонатриемия разведения нередко развивается при декомпенсированном циррозе печени (см. «Гепаторенальный синдром»), а также у больных хронической сердечной недостаточностью, особенно в стадии, близкой к декомпенсации. Снижение сывороточной концентрации натрия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью нередко бывает связано с задержкой осмотически свободной воды, но решающим фактором, обусловливающим ее возникновение, почти всегда становится прием салуретиков, особенно тиазидовых диуретиков.
   Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона – наиболее демонстративный пример гипонатриемии разведения, развивающейся вследствие снижения клиренса осмотически свободной воды, обусловленного гиперпродукцией вазопрессина и последствиями его взаимодействия с V2-рецепторами. Причины синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона разнообразны и включают прием определенных лекарственных препаратов, стимулирующих секрецию вазопрессина, а также заболевания, при которых развивающаяся гипонатриемия всегда обусловливает дальнейшее ухудшение прогноза (табл. 1.2).
   Таблица 1.2
   Причины синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона
   Гипонатриемия всегда приводит к значительному ухудшению общего прогноза, независимо от исходной тяжести состояния больных. Снижение плазменной концентрации натрия в период госпитализации сопряжено с достоверным увеличением смертности и частоты перевода в отделение интенсивной терапии. Так, у больных хронической сердечной недостаточностью снижение плазменной концентрации натрия на каждые 3 мкмоль/л сопровождается увеличением риска смерти во время пребывания в стационаре на 19,5 % и риска смерти в течение последующих 3 месяцев на 10 %. Cнижение плазменной концентрации натрия на 1 мкмоль/л ассоциировано с ростом смертности лиц, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, на 5 %. Обусловленная гипонатриемией энцефалопатия у пожилых приводит к увеличению риска падений и их последствий, например переломов. Именно этим можно объяснить установленный в эпидемиологических исследованиях более чем 4-кратный рост риска переломов у пожилых пациентов со сниженным сывороточным уровнем натрия. В свою очередь, частота гипонатриемии у пожилых больных с переломами более чем в 4 раза выше, чем у пожилых людей без переломов.
   Неотложные терапевтические мероприятия необходимы в первую очередь при гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями; при бессимптомной гипонатриемии достаточным может оказаться только устранение факторов риска.
   Острая гипонатриемия (возникшая в течение менее 48 часов) требует осторожной инфузии изотонических или гипертонических растворов натрия и контроля динамики его плазменной концентрации: во избежание демиелинизирующего поражения белого вещества головного мозга ее прирост должен составлять не более 2 мЭкв/л/час.
   При хронической гипонатриемии (возникшей в течение более 48 часов) темп начального прироста плазменной концентрации натрия может достигать 10 мЭкв/л/час. После устранения неврологической симптоматики темп инфузии должен быть уменьшен таким образом, чтобы скорость увеличения плазменной концентрации натрия составляла не более 1,5 мЭкв/л/час.
   Коррекцию бессимптомной гипонатриемии осуществляют в зависимости от того, сочетается ли она со снижением объема циркулирующей крови или с его увеличением (табл. 1.3). Решающее значение в лечении подобных пациентов имеет устранение выявленных факторов риска. Ближайшие перспективы в терапии гипонатриемии разведения связывают с внедрением в клиническую практику антагонистов V2-рецепторов вазопрессина.
   Таблица 1.3
   Лечение гипонатриемии, сочетающейся с изменением объема циркулирующей крови
   Гипернатриемия
   Гипернатриемию констатируют, если плазменная концентрация натрия превышает 145 мЭкв/л. Как и гипонатриемия, гипернатриемия может обусловливать быстрое развитие фатальных осложнений. Гипернатриемия особенно часто встречается у госпитализированных больных, в первую очередь пожилых; так, ее удается выявить у 26 % пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии. Смертность пациентов с гипернатриемией оказывается в 2 раза выше, чем смертность тех больных, у кого плазменная концентрация натрия остается в пределах нормы. Гипернатриемию, сочетающуюся с дегидратацией и гиповолемией, обнаруживают у 2,9 % пациентов, госпитализируемых в специализированный геронтологический клинический центр. Распространенность гиповолемической гипернатриемии существенно увеличивается с возрастом, составляя 1,6 % у людей моложе 65 лет и достигая 5,3 % у пациентов старше 85 лет. Среди пацентов многопрофильной терапевтической клиники не менее 1,2 % больных относятся к группе риска развития гипернатриемии.
   Гипернатриемия опасна развитием дегидратации головного мозга и одновременных расстройств церебральной микроциркуляции, в том числе нарастающего клеточного сладжа, формирования микротромбов и кровоизлияний. С прогностической точки зрения, гипернатриемия всегда приводит к значительному увеличению риска смерти, в том числе в период пребывания пациента в стационаре. Установлено, что по мере увеличения гипернатриемии у пожилых пациентов в период госпитализации достоверно возрастает смертность: от 33,3 % в группе больных с концентрацией натрия в плазме от 151 до 153 мЭкв/л до 71,4 % при концентрации натрия >154 мЭкв/л. У больных, госпитализируемых в неврологические отделения интенсивной терапии, гипернатриемия сопряжена с более выраженными нарушениями сознания, оцениваемыми по шкале комы Glasgow большей частотой возникновения потребности в искусственной вентиляции легких (80,5 % против 41,5 в группе без гипернатриемии, p<0,001), большей частотой развития почечной недостаточности (10,3 % против 0,9 %, p<0,001) и значительно более высокой смертностью (30,1 % против 10,2 %, p<0,001).
   Повышение плазменной концентрации натрия удается зарегистрировать у 7,9 % пациентов, требующих пребывания в отделении интенсивной терапии неврологического профиля, при этом гипернатриемия у них нередко бывает спровоцирована резким снижением объема циркулирующей крови, связанным с применением маннитола (у получавших этот осмотический диуретик частота гипернатриемии достигает 24,3 %). Ятрогенная гипернатриемия, по-видимому, наиболее опасна прогностичеcки. Так, ориентируясь на данные, полученные при обследовании пациентов многопрофильного терапевтического стационара, смертность больных с гипернатриемией, возникшей в период госпитализации, достоверно превосходит таковую у тех, у кого повышение плазменной концентрации натрия возникло на амбулаторном этапе (47,6 и 28 %, соответственно, р=0,03).
   Гипернатриемия может быть связана с потерями преимущественно осмотически свободной воды (например, при несахарном диабете), уменьшением объема вне– и внутриклеточной жидкости, сопряженным с избыточной эксрецией некоторых ионов, а также может быть обусловлена избыточным поступлением в организм натрия (табл. 1.4). Уточнение состояния водного гомеостаза у больных с гипернатриемией необходимо в первую очередь для определения рациональной тактики ведения пациентов.
   Гипернатриемия, обусловленная снижением содержания в организме воды, в том числе осмотически свободной, может наблюдаться у пациентов со сниженным чувством жажды, употребляющих в связи с этим значительно меньшие по сравнению с необходимым объемы жидкости. Уменьшение (в ряде случаев – полное отсутствие) чувства жажды наблюдают при заболеваниях, непосредственно поражающих гипоталамус (первичная гиподипсия), или болезнях, обусловливающих «общемозговую» неврологическую симптоматику (вторичная гиподипсия) (табл. 1.5).
   Таблица 1.4
   Патогенетические варианты гипернатриемии
   Таблица 1.5
   Причины снижения чувства жажды (гиподипсии)
   Наиболее значимые факторы риска гипернатриемии:
   • пожилой возраст (особенно при наличии сосудистой деменции, нейродегенеративных / демиелинизирующих заболеваний);
   • госпитализация, особенно в отделение интенсивной терапии;
   • инфузия гипертонических растворов;
   • кормление через желудочный зонд;
   • применение осмотических диуретиков (маннитол);
   • применение лактулозы;
   • искусственная вентиляция легких;
   • нарушения сознания;
   • заболевания, сопровождающиеся полиурией.
   Лечение гипернатриемии должно обязательно включать устранение возможных факторов риска. Кроме того, для определения тактики ведения таких пациентов необходим расчет возможного дефицита воды.
   Дефицит воды (л) = 0,6 х масса тела (кг) х (плазменная концентрация натрия (мЭк/л)/140) – 1
   Стратегия лечения гипернатриемии включает:
   • обильное питье воды и инфузию 5 %-ного водного раствора декстрозы (темп инфузии должен обеспечивать снижение концентрации натрия в плазме, составляющее 2 мЭкв/л/час);
   • контроль неврологической симптоматики;
   • мониторинг концентрации натрия и калия в плазме крови.
   В течение первых 12–24 часов должна быть восполнена половина от рассчитанного дефицита воды. Оставшуюся половину восполняют в течение последующих 24 часов.
   Нарушение калиевого гомеостаза
   Подъем или снижение плазменной концентрации калия, зачастую не демонстрирующие специфических клинических проявлений, могут очень быстро приводить к смерти. Распознавание нарушений калиевого гомеостаза основано в первую очередь на выделении типичных групп риска и тщательном мониторинге динамики калиемии.
   Гипокалиемия
   Гипокалиемией считают стойкое снижение плазменной концентрации калия ниже 3,5 мЭкв/л. Гипокалиемию нередко обнаруживают у госпитализированных больных. Так, при обследовании 1178 больных, госпитализированных в терапевтическую клинику в течение 3 месяцев, у 140 из них (12 %) была обнаружена гипокалиемия, при этом у 104 (74 %) человек она возникла в период пребывания в стационаре.
   Клинические проявления гипокалиемии включают:
   • миопатию (мышечные боли, слабость, при выраженном снижении сывороточного уровня калия возможен рабдомиолиз, иногда фатальный);
   • тахикардию, наджелудочковую экстрасистолию, фибрилляцию предсердий;
   • снижение интенсивности перистальтики кишечника, запоры;
   • периферическую полинейропатию с парестезиями.
   Гипокалиемия, как правило, сопровождается изменениями ЭКГ. Риск провоцируемых гипокалиемией фибрилляции предсердий и желудочковой экстрасистолии максимален у пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также у принимающих дигоксин и другие сердечные гликозиды. ЭКГ-признак гипокалиемии включает:
   • увеличение частоты сердечных сокращений;
   • уменьшение амплитуды зубца Т;
   • удлинение интервала Q—T;
   • расширение комплекса QRS;
   • появление зубца U;
   • атриовентрикулярную блокаду;
   • наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы;
   • пароксизмальную фибрилляцию предсердий.
   Стойкая гипокалиемия ассоциирована со значительным ухудшением сердечно-сосудистого прогноза, обусловленным появлением эктопических очагов в желудочках сердца и удлинением интервала Q—T, считающихся факторами риска внезапной смерти. Так, увеличение вероятности внезапной смерти выявлено у лиц с гипокалиемией, обусловленной постоянным приемом тиазидовых диуретиков, не получавших калийсберегающих препаратов. В пользу «вклада» гипокалиемии в развитие внезапной смерти свидетельствует и частое обнаружение сниженной сывороточной концентрации калия у пациентов, перенесших сердечно-легочную реанимацию. Уровень плазменного калия менее 3,5 мЭкв/л был зарегистрирован у 23 % больных с желудочковой тахикардией.
   Другой мишенью гипокалиемии являются структуры почечного тубулоинтерстиция, прогрессирование поражения которых происходит несколько медленнее, чем развитие нарушений ритма сердца. При длительно существующем снижении сывороточного уровня калия наблюдают нарастающий тубулоинтерстициальный фиброз, проявляющийся полиурией и снижением относительной плотности мочи и способный приводить к терминальной почечной недостаточности, чаще наблюдаемой при «злокачественной» гипокалиемии (синдром Барттера, синдром Лиддла). Характерным признаком пораженной почки являются множественные кисты.
   Длительно существующая гипокалиемия, в том числе индуцированная приемом тиазидовых диуретиков, сопровождается увеличением риска развития сахарного диабета II типа. Вероятность дебюта сахарного диабета II типа максимальна у лиц с тенденцией к повышению сывороточного уровня глюкозы, а также у больных, получающих тиазидовые диуретики в сочетании с b-адреноблокаторами. Считают, что гипокалиемия обусловливает усугубление нарушения секреции инсулина b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Рост риска сахарного диабета II типа под действием тиазидовых диуретиков установлен в нескольких крупных контролируемых исследованиях, в частности в широко известном исследовании ASCOT (blood pressure lowering arm).
   Таким образом, гипокалиемия ухудшает общий прогноз за счет значительного увеличения рисков нарушения сердечного ритма и внезапной смерти, а также поражения почечного тубулоинтерстиция и при ее длительном существовании – сахарного диабета II типа.
   Причины гипокалиемии разнообразны (табл. 1.6). Одной из самых частых считают «внепочечную» потерю калия при обильной рвоте или диарее, а также недостаток калия в пищевых продуктах при особом типе питания – так называемой диете «чай с тостом» («tea and toast diet»), а также у голодающих людей. Существенную роль среди причин гипокалиемии играют лекарства, в том числе часто назначаемые в популяции.
   Отдельно рассматривают гипокалиемию, не связанную с потерями калия, а обусловленную его перемещением из плазмы крови и внеклеточного пространства внутрь клеток. Снижение сывороточного уровня калия, индуцированное избытком инсулина, секретировавшегося в ответ на гипергликемию, или введением его препаратов, нередко наблюдают у больных сахарным диабетом. Гипокалиемию также регистрируют при эндогенном избытке катехоламинов или передозировке b2-агонистов.
   Значительная часть случаев стойкого снижения сывороточного уровня калия связана с избыточным выделением его с мочой (так называемые «почечные» потери калия). В дифференциальном диагнозе этого варианта гипокалиемических состояний следует учитывать наличие или отсутствие у пациента артериальной гипертонии.
   Таблица 1.6
   Причины гипокалиемии
   В основе развития клинических признаков первичного гиперальдостеронизма лежит гиперсекреция альдостерона аденомой или диффузно гиперплазированной тканью одного или обоих надпочечников.
   При первичном гиперальдостеронизме выделение альдостерона происходит независимо от плазменной активности ренина, в связи с чем первичный гиперальдостеронизм всегда является гипо– или норморенинемическим. Выделяют несколько основных причин и, соответственно, несколько морфологических вариантов первичного гиперальдостеронизма:
   • аденома надпочечников, продуцирующая альдостерон (альдостерома);
   • билатеральная идиопатическая гиперплазия надпочечников;
   • гиперальдостеронизм, подавляемый глюкокортикоидами;
   • карцинома надпочечников.
   Более 2/3 всех случаев первичного гиперальдостеронизма обусловлены солитарной аденомой надпочечника, продуцирующей альдостерон (альдостеромой). Размер ее, как правило, не превышает 0,5–2,0 см. Установлено, что альдостеромы встречаются почти в 3 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Этиология альдостером неясна, однако нельзя исключить значение генетических факторов: так, эти опухоли рассматривают в качестве одного из компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) I типа.
   Гиперальдостеронизм, подавляемый глюкокортикоидами, и карцинома надпочечников встречаются крайне редко.
   Самым частым клиническом признаком первичного гиперальдостеронизма считают высокую систоло-диастолическую артериальную гипертонию, как правило, дебютирующую в относительно молодом возрасте. Полагают, что на первичный гиперальдостеронизм приходится не менее 7 % всех случаев трудно контролируемой артериальной гипертонии, считающейся эссенциальной. Частота первичного гиперальдостеронизма максимальна среди больных артериальной гипертензией III степени.
   Одной из современных тенденций считают увеличение числа случаев первичного гиперальдостеронизма, не сопровождающихся типичными клиническими признаками синдрома Конна (в первую очередь явной гипокалиемией), и отсутствие у многих больных четкого морфологического субстрата, объясняющего стойкое повышение сывороточной концентрации альдостерона при сниженной или нормальной активности ренина плазмы. Взаимосвязь между лабораторными признаками первичного гиперальдостеронизма (в том числе соотношением «сывороточная концентрация альдостерона / активность ренина плазмы») и ростом АД подтверждена в настоящее время результатами эпидемиологических исследований. Так, данные, полученные при наблюдении за 1688 представителями популяции – потомками участников оригинальной когорты The Framingham Heart Study (исследование Framingham Offspring), свидетельствуют о том, что по мере увеличения сывороточной концентрации альдостерона достоверно возрастает вероятность развития артериальной гипертонии. У лиц из 4-й квартили (с максимальными величинами этого показателя) риск возникновения артериальной гипертонии в течение 4 лет оказался в 1,6 раза выше, чем у представителей 1-й квартили, у которых сывороточный уровень альдостерона был минимален.
   Гипертензивное действие альдостерона складывается главным образом из его так называемых негеномных эффектов – индукции фосфолирирования цГМФ и увеличения концентрации ионов кальция в гладкомышечных клетках сосудов, способствующих стойкой вазоконстрикции. Кроме того, избыток альдостерона обусловливает ухудшение опосредуемого NO процесса вазодилатации (за счет снижения чувствительности к нему эндотелиоцитов) и увеличение жесткости аорты и крупных артерий.
   Гипокалиемия может быть умеренной и длительно оставаться практически бессимптомной. Заподозрить первичный гиперальдостеронизм возможно на основании значительного увеличения экскреции калия с мочой при одновременном уменьшении выделения натрия. Сывороточная концентрация калия нередко остается сниженной даже после назначения антигипертензивных препаратов, способствующих «псевдонормализации» этого показателя – ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Выраженная гипокалиемия, наблюдающаяся у 15–20 % больных, всегда указывает на тяжелое поражение надпочечников.
   Диагноз первичного гиперальдостеронизма подтверждают определением плазменной активности ренина и сывороточной концентрации альдостерона. До выполнения этого исследования следует заблаговременно (желательно не менее чем за 3 недели) отменить ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона, петлевые и тиазидовые диуретики, а также b-адреноблокаторы. Считают, что препаратами выбора в период, предшествующий забору крови, являются a-адреноблокаторы, при их недостаточной эффективности рекомендуют присоединение антагонистов кальция.
   При обследовании больных первичным гиперальдостеронизмом обязательно применение визуализирующих методов исследования, из которых преимуществами обладают компьютерная и магнитно-резонансная томография, позволяющие четко определить его морфологический вариант. При ультразвуковом исследовании брюшной полости надпочечники не видны, но если их удается обнаружить, это всегда указывает на их гиперплазию.
   Подтверждают диагноз первичного гиперальдостеронизма лабораторные и визуализирующие методы исследования (табл. 1.7). Его своевременное распознавание важно, прежде всего, потому, что первичный гиперальдостеронизм представляет собой относительно часто встречающуюся в популяции и потенциально полностью устранимую причину высокой артериальной гипертонии и гипокалиемии.
   Таблица 1.7
   Ориентировочная программа диагностики первичного гиперальдостеронизма
   * Иногда сохраняющиеся, несмотря на прием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
   ** Не является обязательным. Проводят только у лиц с крупными аденомами в обоих надпочечниках; удаляют тот надпочечник, в вене которого концентрация альдостерона значительно выше.
   Выраженная гипокалиемия может наблюдаться при так называемых канальцевых дисфункциях с гипокалиемией (синдром Барттера, вариант Гительмана). Развитие большинства канальцевых дисфункций с гипокалиемией связано с мутациями генов, кодирующих структурные белки ионных каналов эпителиоцитов.
   Синдром Барттера обусловлен гиперпродукцией почечных простагландинов. Синдром Барттера проявляется гипокалиемией, гипонатриемией и метаболическим алкалозом. Экскреция натрия и калия, а также хлоридов, как правило, значительно повышена. Артериальное давление всегда остается нормальным, значительные потери натрия могут обусловливать тенденцию к артериальной гипотонии.
   При развитии гиперальдостеронизма по варианту Гительмана помимо уже названных признаков у пациентов выявляют гипомагниемию и гипокальциурию, а при гистологическом исследовании почечной ткани не обнаруживают гиперплазии юкстагломерулярного аппарата.
   Все варианты cиндрома Барттера наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Отдельно рассматривают неонатальный вариант синдрома Барттера, для которого характерно тяжелое течение с выраженными полиурией, дегидратацией, гипертермией, гиперкальциурией и ранним развитием кальциевого нефролитиаза. Дети с неонатальным вариантом синдрома Барттера, как правило, быстро погибают.
   Синдром Барттера, проявившийся позднее («классический» вариант), протекает более доброкачественно. Вариант Гительмана может быть впервые диагностирован у взрослого человека. Большинство больных начинают предъявлять жалобы в возрасте до 25 лет. Типичными симптомами являются признаки гипокалиемии: мышечная слабость, парестезии, судороги. Значительное снижение уровня сывороточного калия может приводить к рабдомиолизу, осложняющемуся острой почечной недостаточностью.
   Снижение осмотического давления крови, связанное с уменьшением концентрации натрия, может сопровождаться появлением небольших отеков, для борьбы с которыми пациенты самостоятельно начинают принимать петлевые и тиазидовые диуретики. Эти препараты оказываются малоэффективными, но реализуют свои побочные эффекты – способствуют усугублению потерь натрия и калия, а также развитию гиперурикемии, которая наряду с гипокалиемией повреждает почечный тубулоинтерстиций с последующим необратимым ухудшением функции почек.
   Длительно существующий синдром Барттера с гипонатриемией может сопровождаться развитием вторичного гиперальдостеронизма. У таких больных гипокалиемия может быть особенно выраженной.
   Гипомагниемия (при варианте Гительмана) сопровождается кальцификацией суставных хрящей, проявляющейся упорными артралгиями. Кроме того, у этих больных описаны депозиты кальция в склере и радужной оболочке глаза.
   Примером канальцевой дисфункции с гипокалиемией и тяжелой артериальной гипертонией является псевдогиперальдостеронизм (синдром Лиддла) – заболевание, наследующееся по аутосомно-доминантному типу, при котором обнаруживают выраженную гипокалиемию и метаболический алкалоз с одновременной задержкой натрия. Концентрация альдостерона в крови не изменена или снижена.
   Как правило, удается установить генетическую предрасположенность к псевдогиперальдостеронизму. G.W. Liddle и соавт. (1963) описали семью, у членов которой рано развивалась тяжелая артериальная гипертония и отмечалась стойкая гипокалиемия. Концентрации ренина и альдостерона при этом оставались пониженными.
   Назначение блокаторов трансмембранного транспорта натрия (триамтерена) позволяет уменьшить выраженность симптомов этого заболевания. Спиронолактон, напротив, не эффективен. Это свидетельствует о том, что альдостерон не участвует в патогенезе синдрома Лиддла. Именно поэтому последний и обозначают термином «псевдогиперальдостеронизм».
   Положительное действие триамтерена позволило предположить, что в основе развития синдрома Лиддла лежит генерализованный дефект трансмембранного переноса натрия, в частности, нарушение транспорта этого иона при псевдогиперальдостеронизме было обнаружено и в эритроцитах.
   Задержка натрия при синдроме Лиддла обусловлена мутациями генов, кодирующих b– и g-субъединицы натриевых каналов эпителиоцитов почечных канальцев. Эти гены расположены на хромосоме 16. Идентифицировано несколько вариантов мутаций, вызывающих развитие псевдогиперальдостеронизма.
   Синдром Лиддла наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание протекает, как правило, тяжело: выявляют выраженный метаболический алкалоз, гипокалиемию, артериальное давление может достигать высоких величин. Псевдогиперальдостеронизм может приводить к хронической почечной недостаточности, однако описан полный регресс его симптомов после трансплантации почки.
   Дистальный почечный канальцевый ацидоз, характеризующийся отсутствием экскреции протонов в дистальном сегменте нефрона или их избыточной реабсорбцией, нередко сочетается с фосфат-диабетом и гипокалиемией. Заболевание может быть наследственным (синдром Баттлера—Олбрайта) или вторичным, что наблюдается при синдроме Шегрена, системной красной волчанке, криоглобулинемическом гломерулонефрите, первичном билиарном циррозе.
   Клиническая картина, сходная с первичным гиперальдостеронизмом, в том числе гипокалиемия, наблюдается при увеличении плазменной концентрации кортизола, вызывающего эффекты, присущие минералкортикоидам. Синдром мнимого избытка минералкортикоидов наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется главным образом артериальной гипертонией, при этом содержание ренина и альдостерона в крови снижено.
   Развитие синдрома мнимого избытка минералкортикоидов обусловлено генетически детерминированной недостаточностью 11b-гидроксистероид-дегидрогеназы. В норме этот фермент, существующий в двух изоформах, участвует в преобразовании кортизола в малоактивный кортизон. Изоформа 2, экспрессирующаяся преимущественно в органах-мишенях альдостерона, определенным образом модулирует его активность за счет инактивации кортизола – потенциального конкурента за рецепторы к минералкортикоидам.
   Таблица 1.8
   Дифференциальный диагноз гипокалиемии, обусловленной почечными потерями калия
   *ГКС – глюкокортикостероиды; МК – минералокортикоиды.
   Мутации в гене, кодирующем изоформу 2 11b-гидроксистероид-дегидрогеназы, приводят к недостаточности этого фермента, что сопровождается развитием синдрома мнимого избытка минералкортикоидов. У больных развивается артериальная гипертония, обусловленная связыванием кортизола с рецепторами к минералкортикоидам, также возможно cнижение сывороточной концентрации калия. При синдроме мнимого избытка минералкортикоидов отмечают увеличение содержания метаболитов кортизола (тетрагидрокортизола), в то время как концентрация метаболитов кортизона (тетрагидрокортизона) остается нормальной.
   Употребление лакрицы и препаратов, изготовленных на ее основе (карбеноксонолона, использовавшегося для лечения диспепсии), также приводит к увеличению концентрации в крови кортизола. Почти 50 % больных, принимавших карбеноксолон, страдали артериальной гипертонией, связанной с действием кортизола на минералкортикоидные рецепторы, а нередко и гипокалиемией.
   Лакрица и ее производные содержат глицирризиновую кислоту, при гидролизе которой образуется глицирретиновая кислота. Оба вещества являются ингибиторами 11b-гидроксистероид-дегидрогеназы. В связи с этим у больных, употребляющих лакрицу или принимающих карбеноксонолон, развивается приобретенная форма синдрома мнимого избытка минералкортикоидов.
   Дифференциальный диагноз преимущественно почечных потерь калия проводят с учетом возраста дебюта заболевания и сопутствующих электролитных нарушений (табл. 1.8). Кроме того, как уже было сказано выше, следует учитывать величину АД и темп развития почечной недостаточности.
   К редко встречающимся формам гипокалиемии относят семейный периодический паралич с гипокалиемией, который представляет собой редкое генетически детерминированное заболевание, проявляющееся эпизодами мышечной слабости, провоцируемыми воздействием холода или длительным пребыванием в покое, а также пищей, богатой углеводами. Мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины.
   На ЭКГ всегда выявляют признаки гипокалиемии, особенно типичным считают удлинение интервала Q—T. У пациентов, страдающих семейным периодическим параличом с гипокалиемией, часто развиваются желудочковые нарушения ритма сердца, иногда фатальные.
   Развитие семейного периодического паралича с гипокалиемией связывают с мутацией гена, кодирующего a-субъединицу кальциевого канала, чувствительного к дигидропиридинам (локализация – 1q31-32). Кроме того, это заболевание может быть обусловлено мутациями в гене, кодирующем натриевый канал поперечно-полосатых мышц (SCN4A). Нормализация сывороточного уровня калия позволяет устранить мышечную слабость, но малоэффективна в предупреждении нарушений ритма сердца. Антиаритмическая терапия не разработана; противоаритмические препараты I класса противопоказаны.
   Хорошо отвечает на назначение препаратов калия своеобразный вариант семейного периодического паралича с гипокалиемией, получивший название синдрома Андерсона. Для больных синдромом Андерсона характерно низкое расположение ушных раковин и гипоплазия нижней челюсти. Генетическая основа синдрома Андерсона не идентифицирована.
   Снижение сывороточной концентрации калия, связанное с повышением интенсивности транспорта этого электролита в клетки, может наблюдаться при назначении препаратов инсулина. Гипокалиемия, возникающая при длительном приеме кортикостероидов, связана с минералкортикоидными эффектами, присущими этим препаратам, и может принимать участие в формировании «кортикостероидного» миопатического синдрома.
   Основная причина лекарственной гипокалиемии – петлевые и тиазидовые диуретики. Их длительное применение требует увеличения потребления пищевых продуктов, содержащих калий, также оправдано назначение антагонистов альдостерона и препаратов калия.
   Гипокалиемия, развивающаяся у пациентов, получающих тиазидовые диуретики в качестве антигипертензивных препаратов, всегда требует устранения. В исследовании SHEP снижение сывороточного уровня калия было зарегистрировано у 7,2 % больных, получавших хлорталидон, и только у 1 % из группы плацебо (р<0,001). Развитие гипокалиемии у больных, получавших хлорталидон, сопровождалось значительным снижением его способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения. Риск сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой смерти и мозгового инсульта у пациентов с гипокалиемией, индуцированной хлорталидоном, оказался, соответственно, на 51 %, 52 % и 71 % выше, чем у тех, у кого на фоне приема тиазидового диуретика сывороточный уровень калия остался нормальным.
   Больным с гипокалиемией целесообразно назначать препараты калия. Пероральное их назначение более безопасно; при однократном приеме доза калия не должна превышать 20–40 мЭкв. При тяжелой гипокалиемии (калий плазмы < 3 мЭкв/л) растворы калия хлорида вводят внутривенно; оптимальная скорость инфузии – не более 10 ммоль/час. При внутривенном введении калия необходимы мониторинг ЭКГ и определение уровня калиемии каждые 2–3 часа. Кроме того, целесообразно увеличение потребления пищевых продуктов, содержащих достаточное количество калия (табл. 1.9).
   Таблица 1.9
   Содержание калия в некоторых пищевых продуктах
   Уменьшения экскреции калия достигают назначением калий-сберегающих диуретиков – антагонистов альдостерона (спиронолактона) и блокаторов трансмембранного траспорта натрия и калия (триамтерена, амилорида). Некоторые антигипертензивные препараты – ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II – также могут препятствовать развитию гипокалиемии. Следует по возможности полностью устранять причину гипокалиемии тогда, когда это возможно, например при первичном гиперальдостеронизме, обусловленном солитарной аденомой надпочечника. При синдроме Барттера обосновано назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, уменьшающих продукцию почечных простагландинов, однако у пациентов с почечной недостаточностью эти препараты противопоказаны.
   Гиперкалиемия
   Гиперкалиемию констатируют при повышении плазменной концентрации калия > 5 мЭкв/л. Если концентрация калия превышает 6,5 мЭкв/л, следует обсуждать экстренное проведение гемодиализа.
   Лечебная тактика при гиперкалиемии во многом зависит от причины, ее вызвавшей (табл. 1.10). Среди причин гиперкалиемии особое значение имеют лекарственные препараты.
   Даже выраженная гиперкалиемия может не сопровождаться клиническими проявлениями. Специфических клинических признаков гиперкалиемии не существует. Возможно снижение частоты сердечных сокращений.
   ЭКГ-признаки гиперкалиемии включают:
   • рост амплитуды Т-зубца (высота его может достигать высоты зубца R);
   • уплощение и/или исчезновение зубца Р;
   • расширение комплекса QRS.
   Таблица 1.10
   Причины гиперкалиемии
   Специфические изменения ЭКГ при гиперкалиемии являются показанием к выполнению экстренного гемодиализа. Гиперкалиемия осложняется фатальными желудочковыми аритмиями. Если концентрация калия в плазме достигает 7 мЭкв/л, проведение экстренного гемодиализа может быть обоснованным даже при отсутствии изменений на ЭКГ.
   Cтратегия лечения гиперкалиемии включает:
   • внутривенное введение 20–30 мл 10 %-ного раствора кальция глюконата или 10 %-ного раствора кальция хлорида; спустя 5 минут возможно повторное введение, если ЭКГ-признаки сохраняются;
   • внутривенное введение 10 единиц короткодействующего инсулина в сочетании с 5 %-ным раствором глюкозы;
   • внутривенное введение 40–80 мг фуросемида или прием этой же дозы per os;
   • при калиемии > 6,5 мЭкв/л может быть обоснованным проведение экстренного гемодиализа.
   У всех пациентов с гиперкалиемией должны быть отменены лекарственные препараты, способствующие дальнейшему нарастанию плазменной концентрации калия. Возможно назначение ионообменных смол. Дальнейшее ведение больных с гиперкалиемией во многом зависит от причины, обусловившей ее возникновение (см. также «Злокачественная артериальная гипертензия», «Тромботические микроангиопатии», «Тромбоз почечных сосудов», «Острая склеродермическая нефропатия», «Холестериновая эмболия почечных артерий»).

Глава 2
Нефротический криз

   Нефротический криз – резкое снижение объема циркулирующей крови, обусловленное падением онкотического давления. У больных нефротическим синдромом с выраженной гипальбуминемией он проявляется артериальной гипотензией и болезненной мигрирующей эритемой, возникновение которой связано с локальной кожной гиперпродукцией кининов. Нефротический криз – одна из причин острого ухудшения состояния пациентов с нефротическим синдромом – нередко становится фатальным.
   Нефротический синдром, как и другие «большие» нефрологические синдромы, может очень быстро сопровождаться острым развитием угрожающих жизни осложнений. Часть из них не являются строго специфичными именно для нефротического синдрома, их возникновение отражает в большей степени эволюцию хронических болезней почек и/или расстройства водно-электролитного обмена. Ведущее значение для прогноза нередко приобретают также осложнения иммуносупрессивной терапии (табл. 2.1). Однако только для нефротического синдрома характерно формирование быстро нарастающей гиповолемии (вплоть до гиповолемического шока), имеющей характерные клинические проявления и получившей название нефротического криза.
   Таблица 2.1
   Потенциальные осложнения нефротического синдрома
   Этиология
   Нефротический криз всегда развивается только при уже сформировавшемся нефротическом синдроме, наблюдающемся при различных заболеваниях (табл. 2.2). Обязательные признаки нефротического синдрома включают:
   • относительно длительную «большую» протеинурию > 3 г/сутки;
   • выраженную гипальбуминемию;
   • массивные отеки, нередко достигающие степени анасарки.
   В качестве дополнительных признаков нефротического синдрома рассматривают нарушения обмена липопротеидов – увеличение сывороточной концентрации общего холестерина и триглицеридов, достигающей значений, практически не отмечающихся в популяции, даже при первичных, генетически детерминированных дислипопротеидемиях.
   Таблица 2.2
   Этиология нефротического синдрома
   Факторы риска нефротического криза четко не определены, и, кроме того, трудно однозначно выделить почечные заболевания, при которых он развивается чаще. Тем не менее можно утверждать, что нефротический криз развивается преимущественно при так называемом гиповолемическом варианте нефротического синдрома, который, по-видимому, несколько чаще наблюдается при хроническом гломерулонефрите (мембранозной нефропатии, фокально-сегментарном гломерулосклерозе, волчаночном нефрите), а также при IV–V стадиях диабетической нефропатии. Гиповолемический вариант нефротического синдрома ориентировочно выделяют на основании оценки АД и альбуминемии. Кроме того, для него несколько чаще свойственно снижение скорости клубочковой фильтрации (табл. 2.3).
   Таблица 2.3
   Дифференциация гиперволемического и гиповолемического вариантов нефротического синдрома
   *Сама по себе величина экскреции белков, в том числе альбумина, с мочой далеко не всегда является детерминантой гипальбуминемии. При сохранной белок-синтетической функции печени и/или в ситуации, когда пул белков, попадающих в мочу, представлен не альбумином (например, протеинурия переполнения при парапротеинемии), даже очень большая протеинурия может не сопровождаться снижением концентрации альбумина в плазме крови.
   Нефротический криз может развиваться спонтанно и непредсказуемо. Тем не менее в значительной части случаев развитие нефротического криза провоцируют приводимые ниже факторы:
   • потеря жидкости и натрия, связанные с приемом или инфузией неадекватно большой дозы петлевого диуретика;
   • потеря жидкости при диарее любого происхождения;
   • инфекционное осложнение (инфицирование кожных покровов, пневмония, кишечная инфекция) с подъемом температуры тела и артериальной гипотензией.
   Патогенез
   Многие аспекты патогенеза нефротического криза остаются до конца не изученными. Вместе с тем можно предполагать, что развитие нефротического криза, наблюдающегося преимущественно при его гиповолемическом варианте, может быть обусловлено:
   • практически полной утратой селективности гломерулярной базальной мембраны, наблюдающейся при серьезном ее повреждении, типичном для тяжелого гломерулонефрита, IV–V cтадий диабетической нефропатии и амилоидоза;
   • значительными потерями альбумина с мочой, приводящими к дальнейшему снижению онкотического давления крови;
   • снижением сывороточной концентрации натрия, обусловленным как избыточным выходом его из циркулирующей плазмы в тканевую отечную и накапливающуюся в серозных полостях жидкость, так и потерями с мочой, возникающими при передозировке петлевых диуретиков;
   • увеличением клиренса осмотически свободной и осмотически связанной воды (как правило, происходит при передозировке петлевых диуретиков).
   У пациентов с гиповолемическим вариантом нефротического синдрома, у которых развивается нефротический криз, как правило, исходно снижена активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вместе с тем далеко не всегда удается установить строгое соответствие между сывороточной концентрацией отдельных составляющих ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, ангиотензина II или альдостерона) и выраженностью их локально-почечных эффектов, в частности способностью препятствовать экскреции натрия. На экспериментальных моделях нефротического синдрома было показано, что по мере увеличения его продолжительности в клетках-мишенях (эпителиоциты почечных канальцев и собирательных трубочек) значительно возрастает экспрессия субъединиц эпителиальных натриевых каналов (eNaC), в том числе основной – a-субъединицы (aENac), которую индуцируют также ангиотензин II, взаимодействующий с рецепторами I типа, и альдостерон.
   Хорошо известно, что при нефротическом синдроме значительно снижается эффективность фуросемида, и именно отсутствие заметного прироста диуреза в ответ на парентеральное введение его первой большой дозы заставляет клинициста применять его повторно. Однако следует иметь в виду, что фармакокинетика фуросемида при нефротическом синдроме характеризуется неравномерностью его распределения в плазме крови, связанной со значительным снижением плазменной концентрации альбумина – основного транспортера фуросемида к клеткам толстого восходящего сегмента петли Генле. Кроме того, большая часть (около 80 %) попавшего в организм человека фуросемида реализует свой диуретический эффект при взаимодействии с апикальным полюсом эпителиоцитов толстого восходящего сегмента петли Генле. Таким образом, для обеспечения постоянства диуретического эффекта фуросемида во времени необходима непрерывная фильтрация его в первичную мочу. У пациентов с гиповолемическим вариантом нефротического синдрома скорость клубочковой фильтрации всегда снижена. При массивной протеинурии значительная часть фуросемида в первичной моче остается связанной с экскретируемым альбумином, не оказывая, следовательно, реального диуретического действия. В связи с этим диуретический эффект фуросемида при нефротическом синдроме, как правило, ослабевает и, кроме того, отличается неравномерностью: отсутствие прироста диуреза непосредственно после перорального приема или внутривенного введения препарата может сменяться периодом форсированного диуреза (особенно если вслед за первой дозой фуросемида были введены еще несколько), и именно в этот период опасность развития нефротического криза максимальна.
   Гиповолемический нефротический синдром – одна из наиболее трудных для подбора дозы петлевых диуретиков ситуация. Факторы, обусловливающие формирование резистентности к диуретикам при нефротическом синдроме, включают:
   • артериальную гипотензию (типична для амилоидоза почек и гиповолемического варианта нефротического синдрома другого происхождения; может усугубляться при передозировке антигипертензивных препаратов, развитии инфекционных осложнений с лихорадкой, а также для тромбоэмболии ветвей легочной артерии);
   • гипальбуминемию, которая особенно существенно влияет на диуретическую эффективность фуросемида;
   • снижение скорости клубочковой фильтрации, приводящее к уменьшению выраженности диуретического действия фуросемида и утрате эффективности тиазидовых диуретиков. Оно может быть обусловлено активностью почечного поражения или связано с фибротической трансформацией почечной ткани, лежащей в основе хронической почечной недостаточности. Потенциально обратимые причины снижения скорости клубочковой фильтрации – гипоперфузия почечной ткани (в том числе вследствие системной артериальной гипотензии или при образовании тромбов во внутрипочечном сосудистом русле), обструкция почечных канальцев (например, кристаллами уратов);
   • тромбоз почечных вен;
   • гипонатриемию любого происхождения.
   Универсальный молекулярный механизм формирования указанной резистентности к диуретикам – снижение чувствительности эпителиоцитов почечных канальцев к натрийуретическим пептидам (предсердному, мозговому), а также их паракринным аналогам (урогуанилину). Показано, что в сравнении со здоровыми лицами у больных нефротическим синдромом наблюдается достоверно меньший прирост экскреции натрия после инфузии предсердного натрийуретического пептида. Снижение чувствительности клеток-мишеней к натрийуретическим пептидам при нефротическом синдроме определяется постепенным истощением экспрессии цГМФ – универсального вторичного мессенджера для этих гормонов. При инфузии цГМФ у пациентов с нефротическим синдромом не удается отметить повышения мочевой экскреции: очевидно, цГМФ полностью потребляется эпителиоцитами почечных канальцев.
   Формирование одного из наиболее характерных признаков нефротического криза – мигрирующей болезненной кожной эритемы, а также болей в животе – связано с локальной гиперпродукцией кининов, подтверждаемой обнаружением повышенного содержания калликреина и брадиникина в отечной жидкости, особенно полученной из эритематозных участков кожи и экссудата, локализующегося в серозных полостях. При гиповолемическом варианте нефротического синдрома, особенно при развивающейся резистентности к диуретикам, наряду с повышением концентрации компонентов калликреин-кининовой системы наблюдается очень низкая активность ферментов, разрушающих кинины (кининаз, a1-антитрипсина, нейтральной эндопептидазы, активность которых может также быть подавлена при применении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента). Установлено, что достоверное повышение экскреции с мочой калликреина (по сравнению с таковой у здоровых представителей контрольной группы) наблюдают у больных нефротическим синдромом как при нормальной, так и при повышенной активности ренина плазмы. Следовательно, при нефротическом синдроме постепенно исчезает физиологическая взаимосвязь между активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой и калликреин-кининовой систем. Более того, активация калликреин-кининовой системы, играющая одну из главных ролей в патогенезе нефротического криза, наблюдается именно при нефротическом синдроме, но не других «больших» нефрологических синдромах. Показано, что при хроническом гломерулонефрите с мочевым синдромом экскреция с мочой калликреина снижается по сравнению с нормой более чем в 2,5 раза, а при хроническом гломерулонефрите с нефротическим синдромом – возрастает более чем в 2 раза. Обследование больных нефротическим синдромом в нашей клинике позволило установить связь между показателями, характеризующими активность калликреин-кининовой системы, и клиническими проявлениями нефротического синдрома (табл. 2.4). Увеличение концентрации и продолжительности действия компонентов калликреин-кининовой системы обусловливает формирование болезненной кожной эритемы, болей в животе, а также усиление вазодилатации, вызывающей нарастание артериальной гипотензии.
   Артериальная гипотензия, возникающая или нарастающая при нефротическом кризе, обусловлена как вазодилатирующим действием кининов, так и гиповолемией, связанной со снижением онкотического давления крови, а также, возможно, гипонатриемией. Артериальная гипотензия приводит к снижению перфузии почечной ткани, в связи с чем при нефротическом кризе наблюдают снижение скорости клубочковой фильтрации, нередко сопровождающееся олигоанурией.
   Таблица 2.4
   Содержание кининов в биологических жидкостях при различных клинических проявлениях нефротического криза (по Л.Р. Полянцевой, 1985)
   Клиническая картина
   Клиническая картина нефротического криза достаточно характерна. Нередко развитие его происходит под действием названных выше провоцирующих факторов (например, при передозировке петлевых диуретиков), но часто бывает и спонтанным. В целом всех больных нефротическим синдромом с тенденцией к артериальной гипотензии, в том числе ортостатической, но особенно с гипальбуминемией < 2 г/л следует относить в группу высокого риска развития нефротического криза.
   Клинические признаки нефротического криза включают:
   • нарастающую артериальную гипотензию с головокружением, слабостью, в дальнейшем – нарушениями сознания;
   • тошноту, рвоту;
   • боли в животе иногда в сочетании с другими признаками «острого живота»;
   • мигрирующую болезненную эритему, локализующуюся на боковых поверхностях передней брюшной стенки и бедрах;
   • как правило, олигоанурию.
   Диагноз
   Если нефротический синдром распознан своевременно и при этом проводится мониторинг АД и диуреза, диагноз нефротического криза зачастую не вызывает затруднений. Дифференциация нефротического криза с рожистым высыпанием осуществляется на основании особенностей клинико-лабораторных анализов (табл. 2.5).
   Таблица 2.5
   Дифференциальный диагноз нефротического криза
   Лечение
   Основу лечения нефротического криза составляет коррекция объема циркулирующей крови. Единственный подход, эффективный при нефротическом кризе, – трансфузия плазмы крови. Инфузия альбумина заведомо менее эффективна.
   Селективные антикининовые препараты не разработаны. Свойствами антагониста брадикинина обладает пармидин, ранее использовавшийся также как антигиперлипидемический препарат. Назначают пармидин внутрь, минимальная доза – 0,25 мг 3–4 раза в день; возможно увеличение разовой дозы до 0,75 мг. Пармидин имеет только дополнительное значение в лечении нефротического криза и в настоящее время в нашей стране малодоступен.
   Больные нефротическим кризом характеризуются максимальным риском венозных тромбозов и эмболий. В связи с этим им может быть показано назначение низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах, однако безопасность этих препаратов именно при нефротическом кризе (обоснованность их назначения больным нефротическим синдромом не вызывает сомнения) требует дальнейшего уточнения.
   Прогноз
   Прогноз при нефротическом кризе труднопредсказуем. Хотя бы один эпизод нефротического криза существенно затрудняет подбор терапии (как патогенетической, так и диуретической) нефротического синдрома. По-видимому, риск фатального исхода максимален при развитии нефротического криза у больного амилоидозом почек.
   Перспективы
   Перспективы в лечении и профилактике нефротического криза определяются совершенствованием протоколов инфузии плазмы и альбумина, а также разработкой антикининовых препаратов с направленным (таргетным) действием. Для предупреждения развития нефротического криза особое значение приобретают создание и клиническая апробация препаратов, селективно и управляемо уменьшающих проницаемость гломерулярной базальной мембраны для альбумина.
   Неотложные мероприятия
   • Отменить диуретики.
   • Начать инфузию свежезамороженной плазмы.
   • Осуществлять мониторинг АД и биохимических показателей крови (креатининемия, альбуминемия).
   • Выполнить общий анализ крови.
   Больной нефротическим кризом всегда должен находиться в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

Глава 3
Быстропрогрессирующий гломерулонефрит

   Быстропрогрессирующий гломерулонефрит – в первую очередь клиническое понятие, и выделяют его, ориентируясь на темпы ухудшения почечной функции. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит констатируют, если сывороточная концентрация креатинина возрастает в 2 и более раза каждые 3 месяца. Ухудшение фильтрационной функции почек при быстропрогрессируюшем гломерулонефрите иногда приобретает фульминантный характер, в течение нескольких недель достигая степени терминальной почечной недостаточности, которая, тем не менее, нередко демонстрирует способность к обратному развитию при своевременном применении агрессивных комбинаций иммунодепрессантов.
   В качестве единого морфологического почечного субстрата, соответствующего клинически диагностированному быстропрогрессирующему гломерулонефриту, рассматривают экстракапиллярные клеточные или фиброзно-клеточные полулуния (экстракапиллярный гломерулонефрит), обнаруживаемые не менее чем в 50 % клубочков. Вместе с тем констатировать точное соответствие морфологических изменений почечной ткани быстроте ухушения функции почек удается далеко не всегда, поскольку почечное поражение может принимать быстропрогрессирующее течение в связи с присоединением почечной тромботической микроангиопатии, острых тубуло-интерстициальных процессов, спровоцированных, например, примененными лекарственными препаратами (нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и противогрибковыми агентами).
   Быстропрогрессирующий гломерулонефрит – всегда неотложная ситуация, но, тем не менее, далеко не всегда характеризующаяся однозначно неблагоприятным прогнозом, поскольку своевременная иммуносупрессивная терапия, возможно, в комбинации с аферезными методами лечения может «оборвать» почечный процесс и привести если не к полному восстановлению фильтрационной функции почек, то по крайней мере к ее значительному улучшению.
   Эпидемиология
   Данные, характеризующие эпидемиологию быстропрогрессирующего гломерулонефрита, получают главным образом при анализе регистров больных острой почечной недостаточностью или архивов биопсий почки. Так, в медицинском центре Университета Чикаго в течение 7 лет было обследовано 259 пациентов с острой почечной недостаточностью в возрасте старше 60 лет, которым была выполнена биопсия почки. У 31,2 % из них был диагностирован быстропрогрессирующий малоиммунный (pauci-) гломерулонефрит с полулуниями, еще у 4,0 % – антительный его вариант, отличавшийся наличием антител к базальной мембране клубочка (анти-БМК-антител). При анализе другого регистра биопсий почки, включавшего возникшие в течение 15 лет 1122 случая острой почечной недостаточности, было выяснено, что в 9,4 % случаев причиной ее был экстракапиллярный гломерулонефрит с типичными клубочковыми полулуниями. Анти-БМК-антительный (тип I) и иммунокомплексный (тип II) типы быстропрогрессирующего гломерулонефрита были обнаружены у 10,1 % из 2281 пациента, которым в течение 12 лет была выполнена биопсия почки в связи с необъяснимой очевидными причинами острой почечной недостаточностью.
   Быстропрогрессирующий гломерулонефрит занимает определенное место и в структуре хронических болезней почек, выясняемой на основании анализа архивов биопсий почки, выполненных по разнообразными поводам в разных странах. Так, по данным регистра, включающего 635 биопсий почки, выполненных за 10 лет в 2 регионах Румынии, наличие экстракапиллярного гломерулонефрита с полулуниями было отмечено в 7,9 % случаев, что соответствует заболеваемости, составляющей 3,3 случая на 1 млн человек. По данным V. Paninchi и соавт. (2007), из 3810 биопсий почки, выполненных в нефрологическом отделения госпиталя Пизы (Италия) с 1977 по 2005-й годы, в 2,7 % случаев был выявлен именно быстропрогрессирующий гломерулонефрит с полулуниями.
   В большинстве стран отмечается неуклонный рост заболеваемости быстропрогрессирующим гломерулонефритом, в том числе постепенное увеличение числа заболевших в группе лиц пожилого и старческого возраста. Развитие быстропрогрессируюшего гломерулонефрита все чаще наблюдают и у детей. Понятно, что эпидемиологическая характеристика быстропрогрессирующего нефрита, основанная только на результатах анализа баз данных биопсий почки, позволяет составить представление о распространенности лишь его отдельных морфологических форм, например эктракапиллярного гломерулонефрита с полулуниями и почечных васкулитов. По-прежнему актуальными остаются описания отдельных наблюдений быстропрогрессирующего гломерулонефрита, во многом расширяющие представления о возможных этиологических факторах этого заболевания.
   Этиология
   Пока не идентифицированы этиологические факторы, однозначно вызывающие развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита. Тем не менее в отдельных случаях связь его развития с отдельными повреждающими воздействиями (например, первым приемом лекарственного препарата, инфекцией) бывает очевидной. Четко продемонстрировано частое развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита при некоторых системных заболеваниях (HCV-инфекции, особенно ассоциированной со смешанной криоглобулинемией, системных ANCA-ассоциированных некротизирующих васкулитах, cистемной красной волчанке) (табл. 3.1). Особый интерес представляет пока не имевшее особого успеха выделение факторов риска быстропрогрессирующего гломерулонефрита, способных на любом этапе обусловливать озлокачествление любого хронического почечного заболевания, в частности исходно прогрессирующего благодаря участию преимущественно неиммунных механизмов (например, диабетической нефропатии).
   Известно также, что в одних и тех же условиях (например, при холестериновой эмболии внутрипочечных артериол) почечный процесс может развиваться как типичным образом (острый «аллергический» эозинофильный тубуло-интерстициальный нефрит с острой почечной недостаточностью), так и с ускоренным формированием быстропрогрессирующего гломерулонефрита, в том числе ANCA-ассоциированного. В связи с этим нельзя полностью исключить, что к быстропрогрессирующему гломерулонефриту существует определенная наследственная предрасположенность, однако уже в настоящее время очевидно, что конкретные генетические детерминанты трудно установить, и само по себе их носительство не является достаточным для развития почечного поражения. Тем не менее у больных антительным (тип I) анти-БМК-ассоциированным быстропрогрессирующим гломерулонефритом в рамках синдрома Гудпасчера удавалось констатировать значительную частоту обнаружения некоторых классов антигенов гистосовместимости (HLA DRB1-15, HLA DQB1-6, HLA-DRW 2). Можно тем не менее утверждать, что фенотипическому проявлению генетических детерминант быстропрогрессирующего гломерулонефрита, в том числе развивающегося в рамках синдрома Гудпасчера, почти всегда способствует действие экзогенных факторов, устранение которых зачастую не сопряжено с увеличением вероятности достижения ремиссии почечного поражения.
   Таблица 3.1
   Этиология быстропрогрессирующего гломерулонефрита
   Патогенез
   Особенности клинической эволюции и прогноза быстропрогрессирующего гломерулонефрита во многом определяются типом участвующих в почечном поражении антител и вариантом их взаимодействия с гломерулярной базальной мембраной. Именно поэтому общепризнано разделение быстропрогрессирующего гломерулонефрита на иммунопатогенетические варианты (табл. 3.2), определяемые на основании оцениваемого при иммунофлуоресцентной микроскопии типа свечения антител в образцах ткани почки, полученной при биопсии, и наличия определенных сывороточных маркеров (антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), анти-БМК-антител).
   Таблица 3.2
   Иммунопатогенетические типы быстропрогрессирующего нефрита
   Тип I (антительный, анти-БМК-нефрит) cуществует изолированно или сочетается с поражением легких (легочно-почечный синдром, синдром Гудпасчера). Циркулирующие антитела к базальной мембране клубочка доступны для определения в сыворотке крови.
   При II (иммунокомплексном) типе депозиты иммунных комплексов обнаруживают в мезангии и стенке капилляров почечного клубочка. Характерные серологические маркеры отсутствуют, за исключением сниженного сывороточного уровня комплемента, который может косвенно указывать на связь быстропрогрессирующего гломерулонефрита с HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемией или системной красной волчанкой.
   Почечное поражение при III (малоиммунном) типе быстропрогрессирующего гломерулонефрита определяется клеточными иммунными реакциями, индуцируемыми ANCA. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит III типа может быть локально-почечным, или, сочетаясь с поражением других органов, существовать как одно из проявлений системных ANCA-ассоциированных некротизирующих васкулитов (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит).
   Более половины всех случаев быстропрогрессирующего гломерулонефрита относится к III типу, частота встречаемости I и II типов примерно одинакова (20–25 %).
   Одним из центральных звеньев патогенеза быстропрогрессирующего экстракапиллярного гломерулонефрита с полулуниями считают проникновение белков плазмы крови и воспалительных клеток в пространство капсулы Шумлянского—Боумена. Накопление макрофагов вследствие миграции их предшественников из циркулирующей крови и пролиферации резидентных клеток дополняется миграцией из почечного интерстиция фибробластов и миофибробластов. Эти клетки начинают в избытке продуцировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса (фибронектин, коллагены I и III типов), что способствует значительному повышению интенсивности фиброза полулуний, лежащего в основе необратимого ухудшения фильтрационной функции почек. Следует тем не менее подчеркнуть, что далеко не всегда при быстропрогрессирующем гломерулонефрите удается установить четкое соответствие между выраженностью почечной недостаточности и количеством полулуний, подвергшихся фибротической трансформации. С одной стороны, суммарное число почечных клубочков, в которых выявляются полулуния, можно считать решающим в развитии быстропрогрессирующего гломерулонефрита. Однако его формирование регистрируют и тогда, когда число клубочковых полулуний не достигает 50 % или они практически отсутствуют.
   Межклеточным взаимодействиям в полулуниях, регулируемым определенными хемокинами (моноцитарным хемотаксическим протеином I типа (MCP-1), макрофагальным воспалительным протеином типа 1a (MIP1a)), очевидно, принадлежит решающая роль в формировании быстропрогрессирующего гломерулонефрита. Так, при экстракапиллярном гломерулонефрите установлена прямая корреляция между выраженностью фиброза полулуний и количеством экспрессирующих a-гладкомышечный актин миофибробластов в интерстиции в местах, близких к точкам разрыва капсулы Боумена; там же, а также в интерстициальных клетках, окружающих сосуды, с наибольшей интенсивностью синтезируется коллаген III типа. Трансформирующий фактор роста b-1 при экстракапиллярном гломерулонефрите обнаруживают преимущественно в канальцевых эпителиоцитах. Число миофибробластов, экспрессирующих a-гладкомышечный актин, и количество коллагена IV в почечном интерстиции позволяют предсказать вероятность необратимого ухудшения функции почек и ответ на иммуносупрессивную терапию. Показано, что нарастание экспрессии миофибробластов ассоциировано с усилением процессов апоптоза клеток почечного тубуло-интерстиция с одновременным увеличением синтеза медиаторов фиброгенеза, в первую очередь трансформирующего фактора роста-b.
   Установлено, что при экстракапиллярном гломерулонефрите интенсивная экспрессия трансформирующего фактора роста-b ассоциирована с увеличением числа полулуний, подвергшихся фибротической трансформации. Более того, мочевая экскреция трансформирующего фактора роста-b у больных экстракапиллярным гломерулонефритом, не ответивших на иммуносупрессивную терапию и продемонстрировавших быстрое развитие терминальной почечной недостаточности, не менее чем в 2,5 раза превосходит таковую у тех пациентов, у кого прогрессирование заболевания удалось задержать с помощью иммуносупрессивной терапии.
   Роль избытка трансформирующего фактора роста-b в прогрессировании быстропрогрессирующего экстракапиллярного гломерулонефрита, очевидно, не исчерпывается только его участием в процессах почечного фиброгенеза. Хорошо известно, что трансформирующий фактор роста-b – один из наиболее мощных физиологических индукторов клеточного апоптоза. Высокая интенсивность синтеза этого медиатора при экстракапиллярном гломерулонефрите может отражать блокаду соответствующих рецепторов и связанное с ней торможение процессов апоптоза, представляющее собой один из механизмов формирования полулуний. В норме трансформирующий фактор роста-b индуцирует клеточный апоптоз путем взаимодействия со специфическим рецептором BMRP (bone morphogenetic protein receptor – рецептором костного морфогенетического белка). Установлено, что при малоиммунном (тип III) варианте быстропрогрессирующего гломерулонефрита в почечных клубочках и интерстиции, в том числе в области полулуний, существенно возрастает экспрессия белка гремлина – антагониста BMRP, препятствующего таким образом взаимодействию этого белкового рецептора с трансформирующим фактором роста-b. В результате блокады BMRP гремлином миофибробласты и фибробласты не вступают в процесс апоптоза, а продолжают пролиферировать и дифференцироваться, что приводит к дальнейшему образованию новых полулуний и их интенсивному фиброзу, несмотря на возникающую по механизму отрицательной обратной связи гиперпродукцию трансформирующего фактора роста-b, который в этой ситуации начинает реализовывать свое профиброгенное действие другими путями, например через провокацию экспрессии медиаторов эндотелий-зависимого звена гемостаза (ингибитора активатора плазминогена-1).
   Представление о быстропрогрессирующем гломерулонефрите как о заболевании, в основе развития которого лежит патология индуцируемого трансформирующим фактором роста-b апоптоза, открывает новые перспективы в лечении этого заболевания. Наряду с ингибированием блокирующего рецепторы BMRP гремлина можно рассчитывать на терапевтическую эффективность введения в почечную ткань доноров BMRP, в том числе клеток костного мозга. Показано, что костный мозг может быть источником почечных мезангиоцитов и эндотелиоцитов, трансдифференциация которых осуществляется в условиях характерного микроокружения и при участии некоторых факторов роста, в частности тромбоцитарного. Гиперпродукция блокаторов BMRP или недостаточная экспрессия этих рецепторов могут рассматриваться как одно из наиболее важных обстоятельств, предрасполагающих к развитию именно быстропрогрессирующего экстракапиллярного гломерулонефрита. Более того, сама по себе недостаточность рецепторов BMRP может быть генетически детерминированной (аналогично первичной легочной гипертензии – другому заболеванию, в основе которого лежит патология апоптоза отдельных клеточных пулов с их избыточной пролиферацией, при котором носительство мутантных форм гена BMRP четко продемонстрировано и обусловливает семейные случаи). Следовательно, изучение вариантов гена BMRP и интенсивности экспрессии его блокаторов (в частности, гремлина) может способствовать более детальному пониманию процессов, лежащих в основе развития быстропрогрессирующего гломерулонефрита, в том числе объяснению его развития у лиц, исходно страдающих другим хроническим заболеванием почек, например диабетической нефропатией.
   Понятно, что каждый из типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита имеет определенные патогенетические особенности.
   Развитие синдрома Гудпасчера (тип I – антительный – быстропрогрессирующего гломерулонефрита) связывают со специфическими анти-БМК антителами, связывающимися с базальной мембраной альвеол и почечного клубочка и обладающими высокой специфичностью к a-3 цепи коллагена IV типа. Cвязь анти-БМК антител с a-3 цепью коллагена IV типа происходит через содержащийся в ней так называемый неколлагеновый (NC) домен. Cуществует 4 типа анти-БМК антител (А, В, АВ, Х). А и В типы взаимодействуют с определенными эпитопами (А или В, соответственно), АВ – с обоими названными эпитопами, точка приложения действия анти-БМК антител Х типа неясна. Все эти эпитопы расположены на NC домене.
   В настоящее время синдром Гудпасчера продолжают интенсивно изучать на экспериментальных моделях: создан синтетический аналог соответствующего антигена, при введении которого животным у них развивается легочно-почечный синдром, обязательно включающий антительный быстропрогрессирующий гломерулонефрит. У крыс с синдромом Гудпасчера удалось детально проследить эволюцию почечного поражения. Депозиты IgG на базальной мембране формируются через 2 недели после иммунизации, одновременно констатируют отек клубочковых эндотелиоцитов и появление альбуминурии. Клеточный инфильтрат представлен преимущественно СD4-позитивными Т-лимфоцитами. На 3-й неделе начинают образовываться полулуния, в капсуле Боумена накапливается большое количество фибрина, гломерулярный инфильтрат представлен преимущественно CD8-позитивными Т-лимфоцитами и макрофагами. Характерны множественные разрывы базальной мембраны.
   Показано, что в формировании тканевого повреждения при синдроме Гудпасчера существенную роль играют Т-лимфоциты. Продемонстрировано значительное нарастание числа CD4-позитивных Т-лимфоцитов, распознающих NC-домен a-3 цепи коллагена IV типа в периферической крови в острую фазу заболевания. Если обострение удается прервать, число их существенно уменьшается. Развитие синдрома Гудпасчера может быть также обусловлено нарушениями регуляции экспрессии IgG. Так, в эксперименте удавалось воспроизвести синдром Гудпасчера у мышей с отсутствующим Fc-гамма рецептором IIB, играющим центральную роль в контроле экспрессии IgG. Часть случаев синдрома Гудпасчера может также быть обусловлена моноклональной пролиферацией IgA.
   При синдроме Гудпасчера фибробласты почечного тубуло-интерстиция активно экспрессируют a-гладкомышечный актин, в то время как виментина и трансформирующего фактора роста-b на их поверхности обнаружить не удается. Показано, что блокада моноцитарного хемоаттрактантного протеина I типа позволяет уменьшить выраженность тубуло-интерстициального повреждения при синдроме Гудпасчера, что также открывает определенные перспективы в лечении данного заболевания.
   Иммунокомплексный (тип II) вариант быстропрогрессирующего гломерулонефрита развивается при наличии соответствующего субстрата для образования иммунных комплексов. В качестве такового могут выступать бактериальные антигены, лекарственные препараты или их метаболиты, криоглобулины при HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии, антитела к ДНК при системной красной волчанке.
   Почечное поражение при III (малоиммунном, pauci) типе быстропрогрессирующего гломерулонефрита определяется тканьдеструктивным действием ANCA, степень повышения сывороточной концентрации которых, как правило, отражает активность заболевания. Взаимодействие между Fc-рецепторами нейтрофилов, миелопероксидазой, протеинкиназой-3 и ANCA сопровождается гиперпродукцией супероксид-иона, перекисей, а также провоспалительных цитокинов. Одновременно возрастает экспрессия b2-интегрина – молекулы адгезии, принимающей непосредственное участие во взаимодействии нейтрофилов с эндотелиоцитами (повреждение эндотелиоцитов при ANCA-ассоциированном быстропрогрессирующем гломерулонефрите может также быть связано с продукцией антиэндотелиальных антител). В тканях-мишенях ANCA формируются также олигоклональные пулы Т-лимфоцитов. Эти Т-лимфоциты, модулируя продукцию интерферона-g и a-фактора некроза опухолей, принимают непосредственное участие в образовании полулуний. Более тяжелое почечное поражение наблюдают при преобладании CD28– Т-лимфоцитов.
   Детали патогенеза отдельных вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита продолжают уточняться. Для разработки селективных терапевтических воздействий необходимо уточнение механизмов формирования полулуний и индукторов их фибротической трансформации.
   Морфология
   Гломерулонефрит с полулуниями (быстропрогрессирующий, подострый, злокачественный, экстракапиллярный пролиферативный) – тяжелая форма гломерулонефрита, при которой в большинстве клубочков формируются эпителиальные полулуния.
   Важный патогенетический фактор формирования полулуний в пространстве Боумена – выход фибрина в просвет капсулы почечного тельца. Вероятно, фибрин и другие белки плазмы крови, а также моноциты попадают в просвет капсулы почечного тельца через разрывы в воспаленных капиллярах клубочков. Фибрин и его компоненты являются стимулом для миграции моноцитов. Макрофаги, образующиеся из моноцитов, пролиферирующие париетальные эпителиальные клетки и полиморфно-ядерные лейкоциты образуют «клеточные» полулуния. Эти полулуния постепенно сдавливают капиллярный клубочек, серьезно затрудняя и даже прекращая образование первичной мочи с развитием олигоурии и анурии. Спавшиеся капиллярные петли пропитываются фибрином. По мере прогрессирования процесса полулуния приобретают фиброзный характер, в них появляются фибробласты и коллаген. В финале клубочек полностью склерозируется.
   Гломерулонефрит с полулуниями в большой степени является результатом клеточно-опосредованного иммунного повреждения клубочков. В развитии данного заболевания определенная роль отводится гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), при которой сенсибилизированные Т-лимфоциты привлекают и активируют макрофаги. При этом отмечается значительная локальная экспрессия тканевого фактора в почечных клубочках. Наблюдается выраженная гломерулярная аккумуляция CD4+ Т-лимфоцитов. Обнаружение CD8+ Т-лимфоцитов свидетельствует об участии Т-клеточно-опосредованной цитотоксичности в патогенезе гломерулонефрита с полулуниями. Цитотоксические Т-лимфоциты вызывают повреждение как секретируя цитотоксические молекулы, так и с помощью клеточных медиаторов (фактора некроза опухолей a-ФНО и Fas-лиганды), взаимодействующих со своими рецепторами на клетках-мишенях и вызывающих их апоптоз. Известно, что в интрагломерулярных мононуклеарных клетках происходит усиленная продукция РНК провоспалительных цитокинов ФНО-a и интерлейкина-1b (ИЛ-1b). Считается, что ИЛ-1b продуцируют в основном макрофаги в полулуниях, в то время как ФНОa продуцируется клетками почечных клубочков, в том числе мезангиальных, и эпителиальными клетками почечных канальцев. Продукция ИЛ-1b и его взаимодействие со своим рецептором I типа на клетках почечных клубочков вызывает экспрессию ФНО-a и дальнейшее повреждение клубочков.
   Важную роль в регуляции макрофагальной инфильтрации почечных клубочков при гломерулонефрите с полулуниями играет моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) и его рецепторы. В почечных клубочках отмечается усиленная экспрессия MCP-1 клетками полулуний, париетальными эпителиальными клетками, эпителием канальцев и инфильтрирующими интерстиций лейкоцитами. Также возрастает экспрессия хемокинового рецептора 2В, обнаруживаемого в основном на мононуклеарных лейкоцитах, инфильтрирующих клубочек и полулуния. В привлечении лейкоцитов и формировании инфильтрата определенную роль играют адгезивные молекулы ICAM-1 и VCAM-1, повышенная экспрессия которых выявляется в пораженных почечных клубочках пациентов с гломерулонефритом с полулуниями (анти-ГБМ и малоиммунном типах).
   Макроскопически при быстропрогрессирующем гломерулонефрите почки увеличены в размерах, дряблые; кора широкая, желто-серая, тусклая с красным крапом, резко отграничена от темно-красных пирамид – «большая пестрая почка», или красная, сливается с пирамидами – «большая красная почка».
   В гистологической картине доминирует образование полулуний, которые могут занимать только отдельные сегменты пространства капсулы почечного тельца или полностью окружать клубочек. Развитие полулуний проходит несколько стадий: от клеточных полулуний к фиброзно-клеточным, а затем – фиброзным. Как уже было сказано, «клеточные» полулуния, занимающие пространство между капсулой и капиллярным клубочком, представлены пролиферирующими париетальными эпителиальными клетками и макрофагами, также в них обнаруживаются нейтрофилы и лимфоциты. В течение нескольких недель в полулуниях развиваются процессы организации с формированием соединительнотканного матрикса, который хорошо выявляется при серебрении. Полулуния, полностью окружающие клубочки, вызывают тотальный склероз. Наблюдаются также отек, инфильтрация и склероз стромы, атрофия канальцев.
   Быстропрогрессирующий гломерулонефрит подразделяют на 3 группы: анти-ГБМ гломерулонефрит; иммунокомплексный гломерулонефрит с полулуниями; малоиммунный гломерулонефрит с полулуниями.
   Анти-ГБМ гломерулонефрит характеризуется линейными отложениями IgG и С3 компонента комплемента вдоль гломерулярной базальной мембраны. Вызывается аутоантителами к a-3 цепи коллагена IV типа. Составляет от 10 до 20 % случаев гломерулонефрита с полулуниями. Анти-ГБМ гломерулонефрит может ограничиваться поражением почек или развиваться в форме почечно-легочного синдрома. Классическим примером последнего является быстропрогрессирующий гломерулонефрит, связанный с синдромом Гудпасчера. Антитела к БМК перекрестно реагируют с базальными мембранами легочных альвеол. Обусловливают появление клинической картины легочных кровоизлияний, сопровождающихся почечной недостаточностью. Кроме того, анти-ГБМ гломерулонефрит может быть осложнением других заболеваний, например развиваться de novo после трансплантации почки у пациентов с синдромом Альпорта, а также обнаруживаться у пациентов с мембранозным гломерулонефритом с образованием полулуний. Примерно у 1/3 пациентов с анти-ГБМ гломерулонефритом выявляются циркулирующие антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), и данное заболевание у них ассоциировано с васкулитом мелких сосудов различных органов (не только почек и легких).
   Типичной картиной при световой микроскопии является некротизирующий гломерулонефрит с очаговым или диффузным формированием полулуний. В пораженных участках капилляров почечных клубочков обнаруживаются скопления лейкоцитов. Непораженные участки могут иметь нормальный вид или быть инфильтрированными лейкоцитами и мононуклеарными клетками воспаления.
   При электронной микроскопии обнаруживают разрывы гломерулярной базальной мембраны и отложения фибрина. Характерной чертой анти-ГБМ гломерулонефрита является отсутствие отложений иммунных комплексов. При иммунофлюоресцентном исследовании в базальной мембране капиллярных петель клубочков выявляют линейные отложения IgG и С3. Линейные отложения IgG иногда определяются и при других заболеваниях почек (диабетической нефропатии), поэтому требуется дополнительное определение циркулирующих анти-ГБМ антител. При сахарном диабете линейные отложения не являются отражением специфической иммунной реакции и обычно содержат альбумины и фибриноген.
   Иммунокомплексный гломерулонефрит с полулуниями встречается в 40 % случаев гломерулонефрита с полулуниями и протекает менее агрессивно, чем остальные формы. Чаще всего он служит осложнением других иммунокомплексных нефритов, например постинфекционного гломерулонефрита, IgA-нефропатии, криоглобулинемического гломерулонефрита, болезни Шенлейна—Геноха, системной красной волчанки. Изредка причину установить не удается, и заболевание считается идиопатическим.
   Гистологическая картина иммунокомплексного гломерулонефрита с полулуниями зависит от основного заболевания почек. В участках почечных клубочков, прилегающих к полулуниям, часто обнаруживается некроз, но не такой выраженный, как при анти-ГБМ и малоиммунном гломерулонефритах. Признак, позволяющий дифференцировать иммунокомплексный гломерулонефрит с полулуниями от названных двух вариантов, – наличие утолщения стенок капилляров и пролиферации клеток капилляров почечных клубочков.
   При электронной микроскопии и иммунофлюоресценции обнаруживают иммунные комплексы, демонстрирующие гранулярный тип свечения.
   Малоиммунный гломерулонефрит с полулуниями наблюдается наиболее часто (в 40–50 % случаев гломерулонефрита с полулуниями). Диагноз устанавливается после исключения участия в патогенезе иммунных комплексов и анти-ГБМ антител. Иммунные комплексы в клубочках при этом обнаруживают очень редко или не обнаруживают вовсе. Малоиммунный гломерулонефрит развивается или самостоятельно, или как компонент системного некротизирующего васкулита (гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита). У 80–90 % пациентов с малоиммунным гломерулонефритом с полулуниями обнаруживают циркулирующие ANCA, направленные к протеиназе 3 или миелопероксидазе; у остальных пациентов циркулирующие ANCA не выявляются. У ANCA-отрицательных пациентов, как правило, заболевание ограничивается поражением почек, но протекает тяжелее: у них более высокая протеинурия, больше выражен нефротический синдром и хуже прогноз.
   Гистологическая картина малоиммунного гломерулонефрита с полулуниями схожа с таковой анти-ГБМ гломерулонефрита. При этом морфологические изменения у ANCA-положительных и ANCA-отрицательных пациентов несколько отличаются. У ANCA-отрицательных пациентов отмечают более выраженные поражения почечных клубочков (меньше сохранных клубочков) и более выраженный интерстициальный фиброз.
   При малоиммунном гломерулонефрите в фиброзно-клеточных полулуниях обнаруживают миофибробласты, обладающие одновременно чертами фибробластов и гладкомышечных клеток и способные синтезировать коллаген и таким образом приводить к дальнейшему фиброзированию полулуний. Источником миофибробластов являются, вероятнее всего, париетальные эпителиальные клетки, подвергающиеся эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировке под влиянием различных цитокинов и факторов роста. В пользу этой гипотезы о происхождении миофибробластов свидетельствует коэкспрессия ими на переходной стадии эпителиальных маркеров (цитокератинов) и гладкомышечного актина. Этот процесс является довольно ранним в фиброзировании клубочков, и такие «переходные» клетки (в отличие от зрелых миофибробластов) обнаруживают только на стадии клеточных и фиброзно-клеточных полулуний. Другими возможными источниками миофибробластов являются мезангиальные клетки почечных клубочков и перигломерулярные интерстициальные фибробласты, мигрирующие в пространство Боумена через разрывы в капсуле и трансформирующиеся в миофибробласты под действием трансформирующего фактора роста b. Под действием этого фактора роста они синтезируют коллагены III и IV типов.
   При малоиммунном гломерулонефрите в интерстиции отмечается интенсивная инфильтрация лейкоцитами, в том числе перигломерулярная с сопутствующим разрывом капсулы Боумена. В отдельных случаях перигломерулярные инфильтраты очень массивны и напоминают гранулематозную реакцию с накоплением эпителиоидных клеток. По данным U. Eisenberger и F. Fakhouri, при ANCA-негативном малоиммунном гломерулонефрите в 95 % случаев (биопсий) в почечном тубуло-интерстиции отмечается интенсивная лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация с примесью лейкоцитов, в 80 % случаев – тубуло-интерстициальный фиброз. При малоиммунном гломерулонефрите макрофаги, обильно инфильтрирующие почечные клубочки, продуцируют большое количество тканевого фактора, усиливающего формирование полулуний.
   При иммунофлюоресцентном исследовании иммунные депозиты в почечных клубочках чаще всего не выявляются, иногда бывают обнаружены небольшие очаговые отложения С3. Фибриноген накапливается в полулуниях или участках некроза почечных клубочков. При электронно-микроскопическом исследовании выявляют разрывы базальной мембраны клубочков и отложения фибрина. Иммунные комплексы отсутствуют. В исходе гломерулонефрита с полулуниями развивается вторично сморщенная почка с очень быстро формирующейся почечной недостаточностью.
   Клиническая картина
   Клиническая картина быстропрогрессирующего гломерулонефрита складывается из сочетания 3 «больших» нефрологических синдромов (табл. 3.3), каждый из которых может на определенном этапе приобретать ведущее значение. Жалобы пациента и тяжесть его состояния во многом обусловлены развитием соответствующих осложнений – острой левожелудочковой недостаточности с отеком легких, отека мозга и острых нарушений мозгового кровообращения при злокачественной артериальной гипертензии, нефротического криза (см. «Нефротический криз»). Необходимо также иметь в виду, что определенная часть угрожающих жизни осложнений быстропрогрессирующего гломерулонефрита, например гиперкалиемия, выраженность которой может стать первоочередным показанием к проведению острого гемодиализа, нередко остаются почти бессимптомными, или их признаки, в частности тенденция к брадикардии, могут быть своевременно не замеченными. Названное обстоятельство подчеркивает необходимость тщательного клинико-лабораторного мониторинга состояния пациентов с быстропрогрессирующим гломерулонефритом, который зачастую может быть осуществлен только в условиях отделения интенсивной терапии.
   Таблица 3.3
   Клиническая картина быстропрогрессирующего гломерулонефрита
   * Может отсутствовать на первых этапах формирования быстропрогрессирующего гломерулонефрита.
   Необходимо также иметь в виду, что значительную роль в клинической картине быстропрогрессирующего гломерулонефрита наряду с проявлениями собственно почечного процесса и его осложнений, нередко приобретают признаки поражения других органов. Выраженность этих симптомов зависит от особенностей системного заболевания: так, при гранулематозе Вегенера могут наблюдаться геморрагический и/или фиброзирующий альвеолит, поражение ЛОР-органов с перфорацией носовой перегородки, стенозом трахеи или гранулематозным расплавлением костей глазницы и основания черепа, при HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии – триада Мельтцера (кожная пурпура, артралгии, слабость) и ишемические некрозы дистальных фаланг пальцев рук и ног, а при системной красной волчанке – волчаночные кардит и цереброваскулит.
   Диагноз
   Быстропрогрессирующий гломерулонефрит диагностируют на основании оценки скорости ухудшения фильтрационной функции почек и выделения ведущего на момент обследования нефрологического синдрома (остронефритического и/или нефротического).
   Наряду с динамикой биохимических параметров крови (в том числе креатининемии с последующии расчетом скорости клубочковой фильтрации и калиемии) и показателей периферической крови (сывороточного содержания гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) необходимо также оценить сывороточный уровень иммуноглобулинов A, M и G, комплемента, ANCA (c типированием их по фракциям: антитела к миелопероксидазе, антитела к протеинкиназе-3), анти-БМК-антител, а также антител к кардиолипину.
   Всем больным быстропрогрессирующим гломерулонефритом показана биопсия почки. Проведение ее необходимо в первую очередь с целью определения прогноза и выбора оптимального метода лечения: своевременно примененная агрессивная схема иммуносупрессивной терапии иногда позволяет добиться улучшения или даже восстановления почечной функции даже в ситуации, когда степень ее ухудшения достигла терминальной почечной недостаточности. В связи с этим при быстропрогрессирующем гломерулонефрите биопсию почки необходимо выполнять и при выраженной, требующей проведения гемодиализа почечной недостаточности.
   Быстропрогрессирующий гломерулонефрит следует дифференцировать с состояниями, воспроизводящими его клинически (табл. 3.4), при которых тактика лечения может радикально отличаться. Следует тем не менее иметь в виду, что ни одно из хронических заболеваний почек не исключает возможности присоединения быстропрогрессирующего гломерулонефрита.
   Таблица 3.4
   Состояния, воспроизводящие клиническую картину быстропрогрессирующего гломерулонефрита
   * В редких случаях приводит к развитию быстропрогрессирующего гломерулонефрита, в том числе ANCA-ассоциированного.
   Лечение
   Основной принцип лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита – максимально активная иммуносупрессивная терапия даже при выраженном ухудшении почечной функции. При быстропрогрессирующем гломерулонефрите риск нежелательных явлений, обусловленных агрессивной иммуносупрессивной терапией, всегда меньше, чем не устранимая другими способами вероятность необратимого ухудшения функции почек и связанного с этим фатального исхода.
   Пульс-терапию необходимо начать до получения биопсийных результатов морфологического исследования ткани почки, метилпреднизолоном. Циклофосфамид в сверхвысоких дозах присоединяют в первую очередь при III типе быстропрогрессирующего гломерулонефрита и наличии ANCA в сыворотке крови.
   Эффективность иммуносупрессивной терапии существенно повышается при одновременном проведении плазмафереза. Плазмаферез абсолютно показан всем больным синдромом Гудпасчера (антительный (I) тип быстропрогрессирующего гломерулонефрита). Плазмаферез желательно проводить перед очередной инфузией циклофосфамида. При II (иммунокомплексном) типе быстропрогрессирующего гломерулонефрита плазмаферез менее обоснован, за исключением HCV-индуцированной смешанной криоглобулинемии, при которой также целесообразна противовирусная терапия (интерфероном-a в сочетании с рибавирином). Больные гранулематозом Вегенера, как правило, нуждаются в длительном приеме циклофосфамида; при микроскопическом полиангиите возможен прием азатиоприна.
   Выраженность почечной недостаточности, как правило, ограничивает применение при быстропрогрессирующем гломерулонефрите метотрексата. Положительный опыт применения циклоспорина исчерпывается пока отдельными наблюдениями. Для достижения ремиссии быстропрогрессирующего гломерулонефрита III типа (в рамках гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита) с успехом применяли внутривенный иммуноглобулин, не позволивший тем не менее полностью отказаться от стандартных схем иммуносупрессивной терапии. Для индукции ремиссии быстропрогрессирующего гломерулонефрита при гранулематозе Вегенера у пациентов, не переносивших циклофосфамида, возможно применение микофенолата мофетила, хотя обоснованность этого требует уточнения в специально планируемых контролируемых клинических исследованиях. Продолжаются контролируемые исследования, посвященные оценке эффективности ритуксимаба – моноклональных антител к CD20 – при гранулематозе Вегенера; показано, что этот препарат способен уменьшать сывороточный титр ANCA. Следует тем не менее подчеркнуть, что обоснование применения того или иного иммунодепрессанта при быстропрогрессирующем гломерулонефрите требует включения в контролируемые исследования пациентов с соответствующими исходными характеристиками. Без предварительного изучения на быстропрогрессирующий гломерулонефрит, очевидно, нельзя полностью экстраполировать лечебные тактики, оказавшиеся эффективными при других органных поражениях.
   С учетом установленной на экспериментальных моделях роли происходящих из костного мозга клеток в репарации костной ткани можно предполагать высокую эффективность этого лечебного подхода при быстропрогрессирующем гломерулонефрите. При экспериментальном гломерулонефрите инъекции костномозговых клеток приводили к уменьшению инфильтрации почечной ткани макрофагами, снижению распространенности гломерулосклероза, улучшению функции почек и увеличению выживаемости животных. Показано также, что инъекции происходящих из костного мозга клеток-предшественников эндотелиоцитов при экспериментальном гломерулонефрите сопровождаются уменьшением повреждения клубочковых эндотелиоцитов и активации мезангиоцитов. В ближайшем будущем целесообразна попытка применения этого лечебного подхода и в клинических исследованиях.
   Прогноз
   Вероятность терминальной почечной недостаточности возрастает по мере увеличения числа почечных клубочков с полулуниями. Показано, что при поражении 30 % и более почечных клубочков у всех пациентов в течение 2 лет возникает потребность в программном гемодиализе. Потребность в гемодиализе в дебюте болезни и пожилой возраст также ухудшают прогноз. При малоиммунном (pauci, III тип) быстропрогрессирующем гломерулонефрите риск необратимого ухудшения функции почек возрастает в 1,8 раза при увеличении числа полностью склерозированных клубочков на 10 % и в 1,5 раза – при увеличении количества клубочков с полулуниями на 10 %. Выраженное поражение почечного тубуло-интерстиция, экспрессия его структурами трансформирующего фактора роста-b и мембранатакующего комплекса комплемента (фракции С5b—C9) свидетельствуют в пользу высокой вероятности отсутствия ответа на лечение.
   До применения активной иммунодепрессивной терапии почти у 100 % больных в течение года развивалась терминальная почечная недостаточность. В настоящее время более чем у 80 % пациентов удается добиться ремиссии. Прогноз при системных заболеваниях может определяться также поражением других органов (сердечно-сосудистой системы, легких).
   Выживаемость почечного трансплантата у больных быстропрогрессирующим гломерулонефритом в течение 1 года достигает 90 %. Риск рецидива заболевания в почечном трансплантате может быть несколько выше при некоторых системных заболеваниях (некротизирующих ANCA-ассоциированных васкулитах, системной красной волчанке).
   Перспективы
   Эффективность лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита может быть существенно повышена с помощью активно разрабатываемых в настоящее время суперселективных терапевтических стратегий (с использованием антител к трансформирующему фактору роста-b и его рецепторам, блокаторов гремлина), тормозящих почечный фиброгенез, пролиферацию составляющих клубочковые полулуния клеток и, возможно, индуцирующих их контролируемый апоптоз.
   Для первичной и вторичной профилактики быстропрогрессирующего гломерулонефрита первоочередное значение приобретает формирование регистров, включающих значительное число пациентов и обеспечивающих возможность длительного наблюдения за ними, благодаря чему можно рассчитывать на выделение достоверных и потенциально устранимых факторов риска.

Глава 4
Злокачественная артериальная гипертензия

   Представления о злокачественной артериальной гипертензии начали формироваться еще в первой половине ХХ века во многом благодаря работам F. Volhard и T. Fahr, в которых впервые была четко описана связь стойкого повышения АД с быстро появляющимися признаками поражения органов-мишеней – слепотой, неврологической симптоматикой, нарастающей левожелудочковой сердечной недостаточностью, но особенно – с неуклонным ухудшением фильтрационной функции почек, обусловленным обнаруженным при аутопсии глобальным нефросклерозом, сопровождаемым генерализованным гиалинозом мелких внутрипочечных артерий и артериол («злокачественным нефроангиосклерозом»). В связи с отсутствием в то время эффективных способов лекарственного снижения АД приоритетным направлением в научных исследованиях, посвященных проблеме злокачественной артериальной гипертензии, оставался поиск возможных причин и механизмов ее озлокачествления. Работы Е.М. Тареева, обобщенные в широко известной монографии «Гипертоническая болезнь», наиболее полно охарактеризовали клинические проявления и патогенез злокачественной артериальной гипертензии, в них также были приведены некоторые подходы к ее лечению, сохраняющие актуальность и в настоящее время (например, резкое ограничение потребления поваренной соли). Более того, именно в исследованиях Е.М. Тареева и его учеников акцент в терапевтической тактике впервые был смещен с использования заведомо неэффективных симптоматических средств к применению мер, непосредственно направленных на снижение АД. Например, результатами оригинального клинического анализа была доказана неэффективность использовавшегося при лечении характерной для злокачественной артериальной гипертензии головной боли калия родоната, не влиявшего на тонус сосудов, объем циркулирующей крови и натриевый гомеостаз и, таким образом, не способного оказывать антигипертензивное действие.
   Кроме того, в публикациях Е.М. Тареева были заложены основы следующего этапа изучения злокачественной артериальной гипертензии, реализация которого стала возможной только благодаря существенному расширению с начала 1950-х годов возможностей методов обследования. Этот этап характеризуется интенсивной разработкой принципов, позволяющих отличать злокачественный вариант эссенциальной артериальной гипертензии (гипертонической болезни) от вторичной артериальнй гипертензии, также нередко обладающей чертами злокачественности (Г.Г. Арабидзе и соавт.). Одновременно были уточнены детали патогенеза отдельных потенциально злокачественных форм вторичной артериальной гипертензии, в первую очередь нефрогенных (М.А. Пальцев и соавт.).
   В настоящее время выяснение возможных причин озлокачествления артериальной гипертензии остается приоритетной задачей при обследовании пациентов, и для ее решения могут быть применены современные визуализирующие и молекулярно-генетические методы. Эволюция представлений о злокачественной артериальной гипертензии, таким образом, всегда была подчинена потребностям оптимизации тактики ведения подобных больных (табл. 4.1).
   Таблица 4.1
   Этапы изучения злокачественной артериальной гипертензии
   Понятие «злокачественная артериальная гипертензия» может быть интерпретировано как:
   • вариант эссенциальной артериальной гипертензии (по Е.М. Тарееву, 1948), характеризующийся очень быстрым, часто необратимым, поражением органов-мишеней и в связи с этим – неблагоприятным прогнозом;
   • форма вторичной артериальной гипертензии, которая, если ее причину не выявили или не устраняют, приобретает злокачественное течение.
   Очевидно, что к признакам озлокачествления артериальной гипертензии не следует относить только непосредственно повышение АД. Быстропрогрессирующее поражение органов-мишеней возможно и тогда, когда рост АД не достигает III степени артериальной гипертензии (> 180/110 мм рт. ст.) по классификации European Society of Hypertension / Российского Медицинского Общества Артериальной Гипертензии. По-видимому, в диагностике злокачественной артериальной гипертензии мало применим «критериальный» подход; ее выявление должно основываться на тщательной оценке динамики клинических, лабораторных и инструментальных показателей, отражающих как состояние центральной и органной гемодинамики, так и степень поражения органов-мишеней (головной мозг, миокард, сосудистая стенка, почки).
   Признаками злокачественной артериальной гипертензии следует считать:
   • выраженный подъем АД (систоло-диастолическая или изолированная систолическая артериальная гипертензия), > 180/110 мм рт. ст.;
   • резистентность к комбинированной антигипертензивной терапии (при злокачественной артериальной гипертензии всегда возникает потребность в повторном парентеральном применении короткодействующих антигипертензивных препаратов);
   • быстро прогрессирующее и потенциально фатальное поражение органов-мишеней.
   Подъем АД при злокачественной артериальной гипертензии может возникать de novo при исходно нормальном АД, что особенно типично для злокачественного (по Е.М. Тарееву, 1948) варианта эссенциальной артериальной гипертензии. В процессе его формирования в течение первых часов с момента начала роста АД поражение органов-мишеней становится клинически очевидным (например, ухудшение зрения вплоть до полной слепоты, левожелудочковая сердечная недостаточность с отеком легких, гипертоническая энцефалопатия с нарушением сознания и/или острое нарушение мозгового кровообращения, острая почечная недостаточность с олигоанурией). Наибольшую опасность с прогностической точки зрения представляет рост систолического АД (особенно при остающемся нормальным или почти нормальным диастолическом АД), сопровождающийся одновременным увеличением пульсового АД и характеризующийся очень высоким риском органных осложнений, развивающихся за счет повреждения сосудистой стенки, в том числе эндотелиоцитов, и гемодинамического удара, складывающегося из суммирующихся систолической и отраженной пульсовых волн.
   Резистентную артериальную гипертензию диагностируют при невозможности снижения АД с использованием сочетания из представителей 3 классов антигипертензивных препаратов в адекватных дозах (обязательно включая диуретик) и немедикаментозных методов лечения. Резистентность к антигипертензивной терапии – обязательный признак злокачественной артериальной гипертензии, хотя резистентная артериальная гипертензия далеко не всегда исходно обладает чертами злокачественной (см. ниже).
   При злокачественной артериальной гипертензии клинически ведущим может стать вовлечение одного из органов-мишеней, однако на определенном этапе поражение всегда становится полиорганным (табл. 4.2). Поражение каждого из органов-мишеней при злокачественной артериальной гипертензии является потенциально фатальным.
   Таблица 4.2
   Органы-мишени и варианты их поражения при злокачественной артериальной гипертензии
   С клинической точки зрения представляется целесообразным выделение 5 аспектов проблемы злокачественной артериальной гипертензии в нефрологической практике:
   • злокачественный вариант эссенциальной артериальной гипертензии как причина почечного поражения;
   • злокачественная артериальная гипертензия как маркер активности и/или быстрого прогрессирования почечного поражения при хронических заболеваниях почек;
   • злокачественная артериальная гипертензия как признак терминальной почечной недостаточности;
   • резистентная артериальная гипертензия, потенциально озлокачествляющаяся;
   • злокачественная артериальная гипертензия, обусловленная причинами, непосредственно не связанными с хронической болезнью почек.
   Эпидемиология
   Считают, что распространенность злокачественного варианта эссенциальной артериальной гипертензии была особенно велика во время Первой и Второй мировых войн и значительно снизилась в 1950—1960-е годы прошлого века. Высокую частоту злокачественной эссенциальной артериальной гипертензии в указанные периоды объясняют в первую очередь продолжительным действием на крупные группы взрослого населения необычного по силе психоэмоционального стресса, а также особенностями питания. Яркий пример последнему – жители блокадного Ленинграда, привычный рацион которых содержал количество поваренной соли, более чем в 10 раз превышавшее общепринятые нормы. В блокадном Ленинграде злокачественная артериальная гипертензия носила как типичный – «кризовый» – характер, так и приводила (при относительно невысоком АД) к тяжелым дистрофическим изменениям в органах-мишенях и их последующему фатальному поражению.
   В целом рост заболеваемости злокачественной эссенциальной артериальной гипертензией, отмеченный в первой половине ХХ века, можно связать именно с последствиями Второй мировой войны. Так, по данным Е.М. Тареева (1948), частота возникновения злокачественной эссенциальной артериальной гипертензии, составлявшая в 1936-м году 7,5 %, к 1946-м году увеличилась более чем в три раза.
   С другой стороны, отмеченное в последующем снижение заболеваемости злокачественным вариантом эссенциальной артериальной гипертензии в определенной степени связано с расширением возможностей прижизненной диагностики вторичных форм артериальной гипертензии, способных к озлокачествлению. Так, уже в начале 1950-х годов ХХ века из числа случаев злокачественной артериальной гипертензии, исходно интерпретируемой как эссенциальная, стали выделять наблюдения, связанные с атеросклеротическим стенозом почечных артерий. В последующем стало возможным своевременное распознавание феохромоцитомы и катехоламин-продуцирующих опухолей вненадпочечниковой локализации, а также выявление первичного антифосфолипидного синдрома и других тромботических микроангиопатий, среди клинических проявлений которых ведущим оказывается именно синдром злокачественной артериальной гипертензии. Таким образом, ранее стереотипно интерпретируемая как эссенциальная, злокачественная артериальная гипертензия стала «разделяться» на отдельные формы в зависимости от конкретной причины, обусловливающей ее возникновение.
   В когортном исследовании, выполнявшемся в течение 12 лет в Амстердаме, были собраны сведения о 122 больных злокачественной эссенциальной артериальной гипертензией, средний возраст которых составлял 44+12 лет. Среди этих пациентов преобладали мужчины (66 %), 47 % больных относились к черной расе, 58 – исходно страдали эссенциальной артериальной гипертензией, в дальнейшем озлокачествившейся, 37 – получали антигипертензивную терапию, а 23 – самостоятельно ее прекратили. Ориентируясь на результаты данного исследования, можно сказать, что заболеваемость злокачественной эссенциальной артериальной гипертензией составляет 2,7+0,9 случаев на 100 000 представителей популяции.
   По-видимому, основными эпидемиологическими характеристиками злокачественного варианта эссенциальной артериальной гипертензии следует считать:
   • возникновение ее у лиц молодого и среднего возраста (то есть меньшего, чем типичного для дебюта эссенциальной артериальной гипертензии);
   • преобладание мужчин среди заболевших;
   • большую частоту заболеваемости среди представителей черной расы, особенно афроамериканцев, являющих собой «естественную» модель злокачественного течения эссенциальной артериальной гипертензии, поражения почек и органа зрения.
   До конца не определена и истинная распространенность потенциально злокачественной резистентной артериальной гипертензии. Изучение ее эпидемиологии затруднено в первую очередь тем, что далеко не все пациенты исходно получают антигипертензивную терапию, соответствующую общепринятым стандартам. Выявление феномена резистентности артериальной гипертензии, исходя из его формальных критериев, зачастую невозможно и тогда, когда величины АД остаются очень высокими, несмотря на использование сочетания препаратов, которое само по себе (например, назначение b-адреноблокатора и недигидропиридинового антагониста кальция) нередко является необоснованным. Кроме того, до конца не установлены и сроки, которые должны пройти от начала систематического лечения артериальной гипертензии и до того времени, когда можно было бы утверждать, что артериальная гипертензия действительно не уступает комбинации из антигипертензивных препаратов, обязательно включающей диуретик.
   J.P. Garg и соавт. (2005) проанализировали базу данных, содержащую информацию о 1281 больном, обратившемся в специализированное отделение артериальных гипертензий в течение 8 лет. Только у 141 пациента (11,0 %) была констатирована истинно резистентная артериальная гипертензия. M.A. Brown и соавт. (2001) среди 611 лиц, направленных на 24-часовой амбулаторный мониторинг АД в связи с отмеченным при амбулаторном наблюдении отсутствием его контроля, выделили группу из 118 больных (19,3 %), страдавших именно резистентной формой артериальной гипертензии. Пациенты с резистентной артериальной гипертензией были старше и отличались достоверно более высоким систолическим (но не диастолическим) АД. У 38 % из них был констатирован феномен «белого халата», более выраженный при измерении АД врачом, а не медицинской сестрой.
   Распространенность злокачественной артериальной гипертензии, очевидно, зависит также от особенностей обследуемой группы лиц. Cравнительно редко встречающаяся в настоящее время в популяции злокачественная артериальная гипертензия значительно чаще обнаруживается у пациентов, госпитализированных в отделения нефрологии и/или артериальной гипертензии, особенно у демонстрирующих стойкое снижение СКФ и гиперкреатининемию. Очевидна значительная частота развития злокачественной артериальной гипертензии при некоторых заболеваниях, сопровождающихся тяжелым поражением почек – системной красной волчанке, первичном антифосфолипидном синдроме, системной склеродермии, а также системных васкулитах, например узелковом полиартериите.
   Этиология
   Этиологические факторы, обусловливающие озлокачествление артериальной гипертензии, разнообразны (табл. 4.3), но попытка их выявления всегда оправдана, так как во многих случаях дает возможность их устранения, направленного если не на нормализацию, то по крайней мере на снижение АД. Среди возможных причин развития злокачественного варианта эссенциальной артериальной гипертензии называют избыточное психоэмоциональное напряжение, травмы и ожоги. Известно, что в короткий срок после начала действия необычного по силе психотравмирующего фактора возможен резкий подъем АД с поражением органов-мишеней. Так, описан случай тяжелого гипертонического криза, сформировавшегося при исходно нормальном АД у молодого врача, работавшего в блокадном Ленинграде и проводившего обход в палате в момент попадания в нее артиллерийского снаряда.
   Генетические детерминанты злокачественной эссенциальной гипертензии установить не удается как в силу относительно редкого выявления этой формы болезни, так и в связи с тем, что даже в периоды, когда частота заболеваний возрастала, семейные случаи практически не наблюдались. Тем не менее, у части пациентов приобретение артериальной гипертензией злокачественного течения, в том числе за счет поражения почечного микроциркуляторного русла по типу тромботической микроангиопатии, может быть связано с носительством определенных генетических маркеров. Реализуя свое протромбогенное действие, генетические детерминанты тромбофилий могут непосредственно модулировать формирование почечного артериолосклероза – одной из ключевых составляющих морфогенеза злокачественной артериальной гипертензии. Так, анализ биопсий почки, выполненных в госпитале университета штата Айова (США), выявил, что в группе больных, у которых был констатирован артериолосклероз неустановленного происхождения, не менее 10 % пациентов демонстрировали носительство мутации фактора V (Leiden) или 20210А варианта гена протромбина, а почти 30 % – ТТ-вариант гена метилентетрагидрофолат-редуктазы. Частота обнаружения генетических детерминант первичной тромбофилии у лиц, у которых при морфологическом исследовании ткани почки были выявлены изменения, расцененные как артериолосклероз неясного генеза, оказалась достоверно выше, чем у больных с другими морфологическими вариантами почечного поражения.
   
Купить и читать книгу за 249 руб.

Вы читаете ознакомительный отрывок. Если книга вам понравилась, вы можете купить полную версию и продолжить читать